La Covid-19 n’est toujours pas un simple rhume. Et le variant Omicron non plus au moins pour ce que nous en savons

Les pays européens sont toujours confrontés à la contagiosité du Delta qui entraîne un flux important de patients dans les hôpitaux et aussi dans les lits de soins critiques. Mais le variant Delta est déjà en concurrence directe avec un nouveau variant qui est tel que le remplacement va prendre quelques jours. Comment évaluer le risque? En particulier comment évaluer la charge hospitalière puisqu’il risque d’y avoir collusion des deux variants sans décroissance de l’épidémie entre les deux et peut être même avec une accélération due à la fin de l’année? Dans la première partie nous avons fait une mise au point sur les détails de ce que l’on appelle la transmission. C’était à dessein car plus un variant est contagieux plus les protections personnelles sont importantes. Et ce indépendamment de sa dangerosité pour la santé humaine. Si le virus devient plus contagieux, c’est le cas entre Delta et Omicron, il y aura plus de malades et donc en nombre absolu plus de cas graves et de morts. Ensuite, après le pic de contamination, la décrue de l’épidémie pourrait être rapide dans les pays où la population est massivement immunisée. Le défi est de passer ce pic ou ce plateau sans que les soins critiques soient saturés. C’est à dire sans que les médecins aient à décider qui hospitaliser où qui réanimer sur des critères de places disponibles. Ce qui s’est passé lors de la phase sporadique initiale quand les résidents des EHPA ont été fauchés par la Covid-19.

Quoi qu’il en soit la Covid-19 ne sera jamais une grippe ni une grippette. Ce n’est pas un influenza. En revanche les coronavirus donnent aussi des rhumes, et ils ont provoqué l’épidémie de Honk Kong en 2003. “Ce virus est extraordinaire" (A. Fauci) en effet, ce qui ne signifie pas qu’il ne puisse pas devenir beaucoup moins dangereux ou que nous puissions devenir beaucoup mieux armés… Ce moment viendra.

EN AFRIQUE DU SUD, UN VARIANT PLUS CONTAGIEUX EST ISOLE, LE B.1.1.529

L’OMS brouille les cartes

Il faut passer très vite sur l’innovation de l’OMS dans cette pandémie qui consiste à baptiser les variants suivant l’alphabet grec sans savoir si les Grecs voient dans cette initiative une marque de sympathie. L’obsession de la discrimination, un concept politqiue est surtout à géométrie orientée, il s’est d’abord agi de disculper les Chinois à l’époque Trump, et maintenant le président Chinois car la rencontre phonétique dans l’alphabet grec n’avait pas été anticipée. C’est en réalité au détriment de la compréhension de la pandémie. La localisation apporte une idée de l’évolution de la pandémie. Les virus de Wuhan, celui du Royaume Uni, d’Inde ou d’Afrique du sud sont des réalités géographiques qui traduisent des phases exponentielles de la réplication virale et non une discrimination. En général quand on mêle la science et la politique on obtient de la mauvaise et grosse politique. L’OMS est en train de le démontrer à nouveau. Selon eux, le variant B.1.1.529 devrait s’appeler Omicron.

Figure N°1: Le variant B.1.1529 a été mis en évidence dans la province du Gauteng en Afrique du Sud.

Conjectures et prédictions d’experts

Au début novembre 2021, des techniciens de laboratoire à Pretoria, en Afrique du Sud, ont découvert des caractéristiques inhabituelles dans les échantillons qu'ils testaient pour le coronavirus. Un gène manquait dans le profil génomique normal du virus. Les tests PCR ne détectaient pas l'une de leurs cibles attendues, un signal que quelque chose du virus avait changé. Quelques jours plus tard, le même phénomène était signalé à Johannesburg. De plus, la découverte coïncidait avec une augmentation des cas positifs de Covid-19 dans certaines parties de l'Afrique du Sud. Dans la province du Gauteng, qui comprend Johannesburg, moins de 1% des personnes étaient testées positives début novembre, mais ce chiffre est passé à 6% en quinze jours et à 16% une semaine après. Tulio de Oliveira le directeur du Network for Genomics Surveillance in South Africa (NGS-SA) a officiellement averti les instances internationales le 23 novembre et a ensuite observé qu'en moins de deux semaines, le nouveau variant "domine toutes les infections à la suite d'une vague Delta dévastatrice en Afrique du Sud". Le patient zéro n’a pas été identifié mais remonterait à mi-octobre.

Pourquoi l’incertitude est grande?

Chaque fois qu’un variant est détecté et s’impose sur le précédent, son potentiel réel est inconnu. Il faut recommencer les études qui permettent de le caractériser. Il se déroule un temps plus ou moins long pendant lequel les données deviennent de plus en plus certaines. Le séquençage du génome est rapide, par contre l'évaluation clinique de la maladie et de l’efficacité des vaccins et des traitements est plus longue. Pour diminuer l’incertitude nous pouvons raisonner selon trois moyens heuristiques qui nous ont été bien utiles dans cette pandémie.

Tout d’abord la structure du virus, qui est il, quelle est sa carte génétique: Ce sont les preuves mécanistiques.

À partir des mécanismes connus de la maladie, comment la nouvelle structure protéique que détermine le nouveau génome va influer sur la contagiosité, la diffusion dans les tissus et les autres manifestations de la maladie Covid-19?  Là ce n’est pas tant le nombre de mutations qui sont inquiétantes que leur situation sur l’ARN viral et la modélisation des modifications génétiques sur la structure de la protéine Spike. Effectivement ces modifications soulèvent deux questions:

• une plus grande capacité à infecter les cellules tout en gardant le récepteur ACE2 comme porte d’entrée
• une évasion immunitaire en raison de la difficulté pour les anticorps post infectieux ou post vaccinaux à se fixer sur cette nouvelle Spike.

La prédiction c’est que s’il surpasse le Delta aussi vite c’est grâce à sa nouvelle protéine Spike.  Celle ci étant très différente de celle du Delta ceci pourrait conduire à une moindre neutralisation par les anticorps de l’immunité post-infectieuse ou vaccinale. Ces anticorps étant dirigés contre la protéine spike de la souche sauvage ou du Delta. Sur le plan mécanistique les signaux sont plutôt inquiétants.

Comparaison avec ce que nous savons des autres variants du Sars-CoV-2

En d’autres termes, comment les données anciennes et validées peuvent être utilisées pour prédire ce que nous découvrons mais qui n’est pas encore observable dans ses conséquences. On s’appuie alors sur le théorème de Bayes:

• Probabilité antérieure d'un effet clinique x Facteur de Bayes = Probabilité postérieure d'un effet clinique
• Facteur de Bayes (HA versus H0) = Probabilité (données observées selon l’HA)/Probabilité (données observées selon l’H0)
• H0 = Hypothèse nulle: l'intervention n'a pas d'effet clinique
• HA = Hypothèse alternative: l'intervention a un effet clinique

Depuis la souche sauvage, les variants ont été chaque fois plus contagieux et modérément plus dangereux. En étant un peu finaliste on pourrait traduire cela en disant que la probabilité d’avoir un variant plus contagieux était grande en raison du R0 assez bas de la souche de Wuhan (2,79) mais que la probabilité d'avoir un variant plus mortel était plus faible car le Sars-CoV-2 est déjà capable de léser massivement les poumons et d’autres organes ou bien de déclencher un orage inflammatoire et thrombotique. C'est simplement parce que des variations de la seule protéine Spike sont très fréquentes, ont un potentiel plus élevé, confèrent plus vite un avantage à un variant. En revanche, des modifications plus nombreuses et toutes adaptatives de différentes protéines virales sont nécessaires et donc plus aléatoires pour aggraver l’impact du virus sur les organes vitaux ou le système immunitaire humain. À ce sujet, rappelons qu’il n’y a aucune intentionnalité dans l’émergence des variants. Autrement dit, si un variant beaucoup plus mortel émerge il poursuivra sa route à condition d’être aussi capable de franchir la barrière immunitaire qui se forme à l’échelle planétaire, dût disparaître parce qu’il tue un pourcentage élevé d’humains. C’est encore ce qui se passe avec le B.1.1.529.

Enfin les données cliniques, observationnelles ou expérimentales

Tout d’abord il faut reconnaître la très grande réactivité du monde scientifique. La surveillance génomique des variants de la pandémie fonctionne. Les scientifiques sud-africains ont librement communiqué leurs résultats aussitôt que possible. La liberté et la responsabilité des chercheurs doit être totale dans tous les régimes politiques mais ce n’est pas encore le cas. Pour envisager les données il faut d’abord parler des données descriptives, c'est-à -dire des statistiques de morbimortalité. Ces données sont observationnelles et elles obéissent à des règles, par exemple commencer par les données brutes exhaustives. Et non par des pourcentages.

• Sur la contagiosité, il est probable que cette dernière soit fortement augmentée pour ce nouveau variant. Il gagne en effet rapidement une place importante dans la zone géographique où il est né. Les Figures N° 5 & 6 le démontrent. Mais avant de conclure il faut tenir compte du contexte. La vaccination de ces populations est faible (Figure N°7) ce qui peut favoriser la progression du B.1.1.529. Autrement dit, oui il est plus contagieux mais dans une population peu vaccinée la vitesse de la transmission est peut être surestimée. Un peu comme si nous avions connu la phase sporadique avec un virus de R0 >7 alors que la souche sauvage était entre 2 et 3. Si le B.1.1.529 est plus contagieux de 50% par rapport au Delta, on approcherait de la contagiosité de la rougeole. La souche originale du SRAS-CoV-2 a un R0 de 2,5, tandis que la variante delta (B.1.617.2) a un R0 d'un peu moins de 7. Martin Hibberd, professeur de maladies infectieuses émergentes à la London School of Hygiene & Tropical Medicine (Londres, Royaume-Uni), estime que le R0 d'omicron pourrait atteindre 10. Très proche de la rougeole.
• Or les vaccins actuels diminuent la transmission mais par exemple moins que le vaccin à virus atténué de la rougeole qui est au-delà de 99%. Cette question de la transmission reste un talon d’Achille qui pourrait être amélioré par d’autres vaccins.

Figure N°5: Le 25 novembre 2021 début de l’histoire du variant B.1.1.529.

Figure N°6: La contagiosité de ce nouveau variant B.1.1.529 est supérieure à celle du Delta.

Figure N°7: Le variant Omicron se transmet d'humain à humain comme les variants précédents, cela ne signifie pas que ce variant est plus transmissible. Cela signifie que dans ce contexte de taux de vaccination très faible comme c'est le cas en Afrique du Sud, le variant Omicron est capable de mieux se transmettre que le variant Delta. Cependant le fait que dans les mêmes populations il se transmette mieux que le Delta est en faveur d’une contagiosité plus grande ce qui est biochimiquement corrélé aux nombreuses mutations de la protéine Spike.

• sur la morbi-mortalité il a fallu attendre un délai pour constater une éventuelle comorbidité (entrées en hospitalisation ou en réanimation) ou une surmortalité après traitement en soins critiques. Il ne semble pas que ce soit le cas. En Afrique du Sud, il a été observé une moindre mortalité. Des réserves ont été faites au sujet des enfants et des jeunes de 20-30 ans. ​​Toutefois des personnes sont déjà décédées en Afrique du Sud et en Angleterre des suites de l’Omicron. Toute affirmation de la non dangerosité du Omicron est infondée. Elle est susceptible de donner à penser aux gens que c’est effectivement un virus bénin alors que nous n’avons pas d’éléments l’attestant. Les personnes qui ne sont pas encore vaccinées et qui hésitent à le faire entendent dire que l’Omicron n’est pas si dangereux que cela, ce qui instille le doute et augmente leur hésitation à se faire vacciner. On est reparti pour un tour d'anti science.
• Sur l’évasion immunitaire la première donnée est cette diminution in vitro du pouvoir neutralisant des anticorps anti Sars-CoV-2 dans un modèle cellulaire. La série est petite mais elle donne une indication (Figure N°8).
• Sur l’évasion du variant à l’immunité vaccinale. Les données indiquent qu'une troisième dose de BNT162b2 augmente les titres d'anticorps neutralisants de 25 fois par rapport à deux doses contre la variante Omicron; les titres après la dose de rappel sont comparables aux titres observés après deux doses contre le virus de type sauvage qui sont associés à des niveaux de protection élevés.
• Sur l’antigène vaccinal. Tout naturellement il faut attendre avant de changer d’antigène. Mais il faut anticiper en raison des délais de mise au point de réglementation et de fabrication. Si la morbimortalité se confirme (et même si elle est inférieure) il est probable qu’un nouvel ARNm sera mis au point à partir de la protéine Spike du B.1.1.529. Sera-t-il seul ou associé au précédent ARNm de la souche sauvage? Sera-t-il associé à un autre antigène comme la nucléocapside pour élargir la production d’anticorps spécifiques?

Figure N°8: Neutralisation du virus Omicron par rapport au virus ancestral D614G, participants vaccinés avec BNT162b2 et infectés par le SARS-CoV-2 ancestral (vert) ou vaccinés uniquement. 14 échantillons de 12 participants ont été testés. La ligne horizontale rouge indique le plasma le plus concentré testé. Les nombres en noir au-dessus de chaque souche virale sont les moyennes géométriques des titres (GMT) de la dilution plasmatique réciproque (FRNT50) provoquant une réduction de 50 % du nombre de foyers d'infection. Le nombre en rouge indique le facteur de variation du GMT entre la souche virale à gauche et la souche virale à droite de chaque panneau. p = 0,0018 tel que déterminé par le test de Wilcoxon. À noter que les patients testés n’auraient pas reçu le rappel mais deux doses de BNT162b2.

QUE FAIRE ?

Nous sommes devant une phase exponentielle (Figure N°9), elle est violente parce que nous sommes passés d’un taux de reproduction R0 de 2-3 pour la souche sauvage de Wuhan à  environ 10 en Afrique du Sud et en tout état de cause au-dessus du Delta en Europe. Personne ne sait si le Omicron en Europe sera plus ou moins dangereux que le Delta. En revanche le système de soins va devoir traiter et soigner un flux important de patients dont un pourcentage inchangé (en faisant l’hypothèse nulle) mais un nombre plus grand de malades critiques. L’état du système de soins est préoccupant car ce sont les unités de soins critiques et d’hospitalisations spécialisées qui manquent le plus de personnel et que dans notre pays la durée du travail est une des plus courtes d’Europe.

Il est illusoire de vouloir freiner cette croissance par des mesures de fermeture économique.

La transmission est en cours, c’est donc trop tard. Nous savons par ailleurs que seules des mesures très ciblées et déclinées géographiquement peuvent avoir un impact. Or les boîtes de nuit sont fermées. Reste les restaurants où la compliance des acteurs (entreprises et clients) est faible et où la fraude est massive. Ailleurs, l'abandon des restrictions de circulation des personnes dans les lieux clos n’est pas sans conséquences. Malheureusement les magasins ne sont pas assez organisés notamment les grandes surfaces alors qu'elles en ont les moyens. L'État de son côté ne fait pas respecter la loi. Toutes ces insuffisances ne se cumulent pas elles s’amplifient les unes et les autres avec un virus encore plus apte à profiter des failles.

Il est important de faire observer les protections personnelles au maximum.

Masques, éloignement, jauges pour toutes les activités en intérieur et quelque soit l’activité. Le frein individuel est le plus puissant car la transmission dépend de nos comportements sociaux. Ensuite il faut très vite (l’état d’urgence le permet) recommander de limiter les rassemblements privés au-delà d’une jauge et pour le nombre admis par la jauge demander aux Français de se tester volontairement pour éviter le porteur asymptomatique ou le porteur peu attentif aux autres. Ces recommandations ne sont pas un copier coller de ce qui a été dit en Mars 2020… La situation a changé, il s’agit d’un virus beaucoup plus contagieux et donc ces mesures sont beaucoup plus efficaces. Il y a des particularités, il faut hausser l'efficacité de ces protections, par exemple pour les masques les plus ajustés et les plus filtrants (FFP2) sont recommandés ce d’autant que leur prix est en baisse. L’éloignement est de deux mètres. Plus l’espace est clos, plus, en y entrant vous pouvez respirer une forte concentration de virus. Par exemple les ascenseurs ou bien les cages d’escalier. Mais aussi les trains au-delà de 15 minutes si rien n’est ouvert car la recirculation de l’air pour le chauffage fait un brassage sans filtration qui redistribue les particules virales dans tout le wagon. Les avions sont moins concernés car l’air de la cabine est filtré.

Le vaccin avec booster est la meilleure arme pharmacologique de prévention à l’heure actuelle.

Il semble en effet que les anticorps vaccinaux du vaccin Pfizer à un taux suffisant soient neutralisants. Toutefois les données n’ont pas été encore divulguées en détail ni publiées dans un journal scientifique. À ce sujet il se pourrait que nous regrettions de ne pas pas avoir administré le booster plus tôt alors que les données scientifiques étaient convaincantes au milieu de l’été.

Le Paxlovid (nirmatrelvir plus ritonavir) peut être un game changer

Les données actuelles permettent de prédire que cet antiviral va diminuer de manière très significative le pourcentage de patients infectés qui nécessitent des soins critiques. Il vient d’être approuvé par la FDA ce jour. Des vies sont en jeu, il faut en faire bénéficier les patients aussitôt que possible.

Figure N° 9: Les nouveaux cas ne sont pas tous identifiés par le criblage comme n’ayant pas la mutation L452R du delta et le séquençage est limité. La pente linéaire très verticale ne trompe pas alors que la population est largement vaccinée. C’est donc a priori la pénétration du Omicron. Elle s’est opérée essentiellement par Roissy c’est pourquoi le contrôle des frontières est efficace. Mais il nécessite une organisation sans faille grossière et en particulier la quarantaine dans des hôtels Corona. Tout ce qui permet de freiner la transmission est utile car avec la jonction des épidémies Delta et Omicron cette maîtrise de la transmission pourrait être cruciale. Le système de soins sous staffé est fragilisé.

Les 5 piliers de défense contre la Covid-19 à l’exception de contracter le virus
(la maladie sous toutes ses formes est trè immunisante, les formes asymptomatiques beaucoup moins,  mais elle comporte un risque de forme grave et de mort qui ne se résume pas aux obèses ou aux diabétiques)

Prévention: Mesures non pharmacologiques*: diminution de la transmission inter-humaine (Masques, Éloignement interpersonnel, TTIQ, quarantaine aux frontières)

Prévention: Vaccin à ARNm* ou autres vaccins: développement d’une immunité acquise et reprogrammation de l’immunité innée. Trois doses pour une immunisation plus longue. Les guéris de la Covid-19 et vaccinés ont un avantage dans toutes les situations de réinfection.

Traitement: Anticorps monoclonaux: transfert d’une immunité humorale (anticorps) qui bloque l’invasion virale. Dexaméthasone*, Tocilizumab*: diminution de l’orage inflammatoire cytokinique. Héparine*: antithrombotique. Oxygène* pour toutes les formes avec hypoxie, Sérum convalescent*.

Traitement: Antiviraux (Paxlovid*): blocage de la réplication du virus et arrêt de l’infection

Traitement: Réanimation des formes oxygéno-requérantes et/ou graves*: O2, support ou remplacement des fonctions d'organe, poumon, rein, coeur, dans l’infection systémique grave

*Prévention ou traitement efficace contre l’Omicron

A QUAND LE RHUME COVID-19 ?

« Mon sentiment est que de petits changements, qui ouvrent une certaine fraction de la population précédemment exposée, à la réinfection peuvent être la trajectoire évolutive la plus probable »

C’est ce que nous observons depuis le début de la pandémie. Sommes nous à l’abri d’un “tail event” qui serait un virus très mortel? Non bien sûr mais ce n’est pas le plus probable. Pour autant ce corona n’est pas encore le virus d’un nouveau rhume. Confortons nos protections et l’ouverture de l’économie. Investissons dans la recherche productive et nous sortirons de la pandémie, non par un retour au passé, mais avec l’accouchement d’une nouvelle aventure humaine.

ÉTAT DES LIEUX SUSCEPTIBLE D'EVOLUER TRES VITE

Il est utile de résumer ce qui est assez certain aujourd’hui.

Les données d’Afrique du Sud ne sont pas transposables en Europe sans vérification observationnelle. Il est licite de considérer l'hypothèse nulle. Cependant une diminution des besoins d’hospitalisation de l’ordre de 20% vient d’être constatée au Royaume-Uni. Pour autant, quand on a une contagiosité élevée le nombre des malades à hospitaliser par unité de temps est très élevé alors que le nombre de lits n’est pas extensible à l’infini. Un lit de soins critiques n’est pas un lit d'hôtel Formule 1. Les interactions sociales doivent être réduites ou protégées c'est-à -dire tester tous les participants aux réunions et ne quitter le masque en intérieur que pour les repas. À la maison s'assurer que l'on fait un test régulier notamment si on est allé dans une réunion à l'extérieur. Les confinements sont inutiles (comme en 2020) car les porteurs sont déjà dans la société et en 24 h un porteur du Omicron a infecté entre 2,5 et 10 humains susceptibles. En revanche, aplatir la courbe est très utile car nous avons des résurgences jumelles. Delta et Omicron se suivent sans retour à la normale. On connaît la recette qui n’est pas significativement appliquée, TTIQ et bouclier antiviral aux frontières avec hôtels corona. La situation est incertaine et très risquée.

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