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De nouvelles thérapies sont porteuses d'espoir pour les personnes atteintes d'asthme.
De nouvelles thérapies sont porteuses d'espoir pour les personnes atteintes d'asthme.
©DIDIER PALLAGES / AFP

Recherche médicale

De nouvelles thérapies qui impliquent l'élimination du mucus dans les poumons pourraient être la meilleure stratégie pour vaincre l'asthme.

Patience Asanga

Patience Asanga

Patience Asanga est une journaliste scientifique indépendante basée au Nigeria.

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Blessing Azeke a enroulé son cardigan autour de son corps alors qu'une autre crise d'asthme s'est déclarée. Provoquée par l'air froid d'un ventilateur au plafond dans sa classe de droit à Enugu, au Nigeria, ses poumons ont refusé de la laisser respirer. L'attaque a rendu Azeke si faible qu'elle pouvait à peine bouger toute seule. Elle a de nouveau été transportée à la clinique de l'école.

Pour Azeke et plus de 260 millions d'autres personnes souffrant d'asthme dans le monde, de telles attaques sont une menace constante. L'air froid, les allergènes et d'autres déclencheurs provoquent une inflammation des poumons, rétrécissant les voies respiratoires et augmentant la production de mucus. Souvent, les bouchons de mucus bloquent complètement les voies respiratoires plus petites, et cette obstruction est une cause majeure de près d'un demi-million de décès causés par l'asthme chaque année.

Faire face à un asthme sévère comme celui d'Azeke peut être délicat car les thérapies existantes ne traitent pas toutes les facettes de la maladie. Les anti-inflammatoires tels que les corticostéroïdes réduisent l'inflammation et l'enflure des voies respiratoires, mais ils n'empêchent pas la sécrétion excessive de mucus ni n'éliminent les bouchons de mucus existants des poumons. Et les thérapies visant à éliminer le mucus des voies respiratoires ne réduisent pas l'inflammation et réduisent à peine la sécrétion hyperactive de mucus ou dissolvent les bouchons dans les voies respiratoires.

Aujourd'hui, les chercheurs travaillent sur plusieurs nouveaux traitements prometteurs pour prévenir ou éliminer les bouchons de mucus qui peuvent aider les personnes asthmatiques à respirer plus facilement.

Au cœur du problème se trouve le mucus lui-même, un mélange visqueux d'eau, de débris cellulaires, de sel, de lipides et de protéines qui effectue le travail crucial de piéger les particules étrangères et de les faire sortir des poumons. Le composant principal de ce fluide est une famille de protéines appelées mucines, qui donnent au mucus son épaisseur semblable à celle d'un gel. Chez les personnes asthmatiques, les modifications génétiques des protéines de la mucine rendent le mucus plus épais et plus difficile à éliminer des poumons.

Lorsque cela se produit, les allergènes, les polluants et les agents pathogènes peuvent s'accumuler dans les poumons, déclenchant une inflammation qui entraîne une sécrétion supplémentaire de mucus alors que le corps s'efforce de se débarrasser des menaces. Le résultat est l'accumulation de bouchons de mucus bloquant les voies respiratoires.

Actuellement, les médecins traitent les bouchons muqueux avec des médicaments inhalables tels que des bronchodilatateurs pour élargir les voies respiratoires, des corticostéroïdes pour réduire l'inflammation afin de faciliter l'écoulement du mucus et des médicaments appelés mucolytiques qui décomposent les mucines elles-mêmes.

Cependant, le seul mucolytique disponible, connu sous le nom de N-acétylcystéine (NAC), n'est pas très efficace pour rompre les liaisons dans la mucine. Et à fortes doses, il peut provoquer une toux et augmenter le risque de pneumonie bactérienne et d'autres effets secondaires indésirables. "Il est très rarement utilisé car son activité est très, très faible et les gens doivent en prendre de très fortes doses pour obtenir des effets", explique Christopher Evans, scientifique pulmonaire au campus médical d'Anschutz de l'Université du Colorado, qui étudie comment les mucines des voies respiratoires régulent les voies respiratoires. la santé et les maladies.

Lors d'une crise d'asthme, les voies respiratoires qui sont normalement ouvertes (à gauche) deviennent enflammées et obstruées par du mucus (à droite), de sorte que la respiration devient difficile et que l'air est emprisonné dans les sacs aériens ou les alvéoles. Briser les bouchons de mucus - ou les empêcher de se former en premier lieu - peut être un moyen puissant de traiter l'asthme, selon les scientifiques.

Pour remédier à cette lacune, Evans et d'autres tentent de découvrir des mucolytiques plus efficaces pour dissoudre les bouchons de mucus. Lui et son équipe ont récemment testé un autre agent de rupture de liaison, similaire à la NAC mais beaucoup plus puissant et efficace pour briser les bouchons de mucus.

Dans leurs études, les chercheurs ont exposé des souris à un allergène fongique une fois par semaine pendant quatre semaines. Cela a stimulé l'inflammation et la surproduction de mucus, imitant une véritable crise d'asthme. Ensuite, ils ont traité les souris avec un agent mucolytique appelé tris (2-carboxyéthyl) phosphine. L'équipe a découvert que le traitement a amélioré le flux de mucus, permettant aux souris asthmatiques d'éliminer le mucus aussi bien que les souris qui n'avaient pas été exposées à l'allergène, des doses plus élevées donnant de meilleurs résultats.

Evans prévient que les liaisons qui maintiennent les mucines ensemble se trouvent également dans d'autres protéines, de sorte que le risque d'effets secondaires est élevé. Trouver un médicament qui rompra les liens uniquement dans les mucines, dit-il, "est encore assez loin de la réalité à ce stade".

Cristaux de compensation

Dans une approche différente du problème, l'immunologiste Helena Aegerter de l'Université de Gand en Belgique et ses collègues se concentrent sur ce qu'ils pensent être à l'origine de la surproduction de mucus dans l'asthme : des cristaux de protéines appelés cristaux de Charcot-Leyden (CLC) qui se forment en tant que sous-produits des globules blancs morts. appelés éosinophiles. La présence de ces cristaux dans le mucus le rend plus épais et plus difficile à dégager des voies respiratoires.

D'autres chercheurs avaient déjà montré que ces cristaux induisaient une inflammation dans les poumons en recrutant des cellules immunitaires. Et des travaux antérieurs d'Aegerter et de ses collègues ont montré que les cristaux améliorent la production de mucus chez les souris souffrant d'asthme chronique. Peut-être, pensait-elle, traiter les cristaux pourrait être le meilleur moyen d'éviter la formation de bouchons de mucus. "Vous pouvez cibler le mucus et vous pouvez cibler l'inflammation, mais tant que vous avez encore ces cristaux dans les voies respiratoires, ils vont toujours entraîner un cercle vicieux de production de mucus et d'inflammation", explique Aegerter, coauteur d'un article sur la pathologie de l'asthme dans la Revue annuelle de pathologie 2023.

Pour s'attaquer directement aux cristaux, Aegerter et ses collègues ont développé des anticorps chez les lamas, puis les ont conçus pour attaquer plus efficacement les protéines des cristaux. Ils les ont ensuite testés sur des échantillons de mucus prélevés sur des personnes asthmatiques. Les anticorps ont réussi à dissoudre les cristaux en se fixant à des régions spécifiques des protéines CLC qui maintiennent les cristaux ensemble, a rapporté l'équipe en 2022. Les anticorps ont également neutralisé les réactions inflammatoires chez la souris. Sur la base de ces découvertes, les scientifiques travaillent sur un médicament qui aurait le même effet sur les humains.

« Notre stratégie, maintenant, est vraiment de cibler les cristaux au cœur du bouchon muqueux. Et en se débarrassant des cristaux, espérons-le, cela mettra un terme à toute la production de mucus et à l'inflammation qui se produisent autour de ces voies respiratoires », déclare Aegerter. L'approche pourrait fonctionner non seulement pour l'asthme, dit-elle, mais aussi pour une variété d'autres maladies inflammatoires impliquant une sursécrétion de mucus, telles que l'inflammation des sinus et certaines réactions allergiques aux agents pathogènes fongiques.

Ce film montre des anticorps (les petits objets ronds) attaquant les cristaux de Charcot-Leyden (les spicules plus longs). Finalement, les anticorps dissolvent les cristaux, les empêchant de déclencher la sécrétion de mucus et l'inflammation.

CRÉDIT : E.K. PERSSON ET AL / SCIENCE 2019

Apprivoiser le flux

Dans une troisième approche, le pneumologue Burton Dickey du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas travaille à éviter les bouchons de mucus en empêchant la sécrétion excessive de mucus. Après 20 ans de travail sur les sécrétions de mucine des voies respiratoires, l'équipe de Dickey a publié un article en 2022 identifiant une protéine, la synaptotagmine 2 (Syt2), qui est impliquée dans la sécrétion excessive de mucus subie par les personnes souffrant d'asthme et d'autres conditions.

Dickey et son équipe ont induit une surproduction de mucus chez des souris en exposant leurs voies respiratoires à une molécule inflammatoire appelée interleukine-13. Chez les souris dépourvues du gène Syt2, ils ont découvert que l'IL-13 ne provoquait qu'une production normale de mucus dans les poumons des souris. En d'autres termes, il semblait que Syt2 était au cœur de la production excessive de mucus mais n'avait aucun rôle dans la production normale de mucus, qui est régulée par un mécanisme différent. C'était prometteur : cela suggérait qu'un médicament ne pouvait être fabriqué que pour bloquer une production excessive.

Ces coupes transversales microscopiques sont des voies respiratoires de souris qui ont été induites artificiellement pour avoir des réactions de type asthmatique. Les mucines, les principales protéines formant le mucus, sont colorées en rouge. À gauche : les voies respiratoires des souris normales étaient en grande partie bloquées par le mucus sécrété. À droite : les voies respiratoires de souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir une protéine impliquée dans la sécrétion excessive de mucus étaient différentes : leurs voies respiratoires sont restées dégagées car le mucus n'est pas sécrété mais reste à la place dans les cellules de la paroi des voies respiratoires. De la même manière, un médicament qui bloque l'action de cette protéine pourrait aider les personnes souffrant d'asthme.

Avec cette victoire à leur actif, l'équipe de Dickey a ensuite conçu une molécule, qu'ils ont appelée PEN-SP9-Cy3, qui bloquerait l'action de Syt2 dans les poumons enflammés. Lorsqu'ils ont testé cette molécule sur des souris et sur des cellules humaines en culture, ils ont constaté qu'elle réduisait significativement la quantité de mucines sécrétées.

Un jour, dit Dickey, "nous espérons que lorsqu'une personne souffrant d'une grave crise d'asthme se présentera aux urgences, elle pourra respirer notre médicament et cela empêchera tout autre colmatage de mucus."

En seulement six mois pendant ses études de droit, Blessing Azeke a eu 10 visites aux urgences. Si l'une de ces nouvelles approches pour traiter l'asthme se concrétise, les gens comme elle peuvent s'attendre à un avenir avec moins de crises médicales.

Note de l'éditeur : l'article a été modifié le 16 février 2023 pour préciser que Christopher Evans travaille au campus médical d'Anschutz de l'Université du Colorado.

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.

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