Traitements anti-Covid : derniers ratés de la gestion de la pandémie

Nous sommes en train de sortir d’une pandémie historique et les différences entre les pays sont considérables. Décès, soins critiques et séquelles de la Covid-19 vont de 1 à 10 selon les pays (Figure N°1) ce qui s’explique d’abord par une meilleure organisation sanitaire. Pourtant il n’y a aucun débat ou presque sur l'organisation de la santé publique. Le risque c’est de reproduire les mêmes résultats lors de la prochaine urgence sanitaire. Heureusement, il y a de bonnes nouvelles. D’abord au niveau de l’immunisation des populations qui a fortement progressé par la vaccination et la contamination massive récente. Ensuite quant aux traitements qui ne dépendent pas du système immunitaire: les antiviraux et les anticorps monoclonaux. Ces traitements doivent être administrés dans les 3-5 jours après la contamination, ce qui pose évidemment la question de mesurer rapidement sur des critères prédictifs le risque de Covid-19 sévère.

Figure N°1: la mortalité cumulée par million d’habitants dans différents pays développés.

LE RISQUE DE COVID-19 SEVERE EST-IL MESURABLE EN PRATIQUE ?

Calculer un score prédictif

Dans le contexte très Français où le débat sur la pandémie tourne au psychodrame sur le pass vaccinal, les nouvelles au sens propre du mot sont ignorées voire niées par certains. Un exemple: le 16 Février 2022 paraissait l’article du New England Journal of Medicine sur le traitement per os de Pfizer le Nirmatrelvir. C’est une avancée majeure qui pour le coup si le médicament est bien utilisé devrait réduire la mortalité et les hospitalisations par 10 chez les plus de 65 ans… C’est la meilleure nouvelle pour ceux qui attrapent l’Omicron et dont le profil est à risque. C’est à dire les plus de 65 ans mais aussi ceux et celles dont l’ensemble des facteurs de risque rend le pronostic aléatoire. Car le véritable sujet est là. Les négateurs de la pandémie reconvertis en savants du principe irrationnel “pour moi la liberté” et “pour les personnes à risque les contraintes” sont des propagateurs de fausses nouvelles. L’âge n’est qu’un des facteurs de risque et il est encore très difficile de calculer le risque. Il n’y a pas de marqueur unique spécifique et très sensible du risque Covid, ni clinique ni biologique! Prenons un exemple: un patient en très bonne  forme physique, âgé de 57 ans, caucasien avec un seul antécédent significatif un cancer de l’amygdale 20 ans auparavant et considéré comme guéri est il à risque de forme grave? D’après un très récent article qui propose un système de score, ces données cliniques ne sont pas suffisantes. Il faut avoir des données biologiques: les DDimères, la CRP, les LDH, la troponine, la ferritine, les CPK et le nombre de lymphocytes. Ce bilan biologique peut être obtenu dans la journée voire plus vite et alors un score peut être calculé. Il faut pour parler de personnes à risque que ce score soit > à 7 (Figure N°2).

Figure N°2: L'algorithme décisionnel qui aboutit au calcul d’un score de risque. Il peut être utilisé pour plusieurs décisions devant un patient ayant un diagnostic PCR de Covid-19: prescription précoce d’un antiviral, hospitalisation et oxygénothérapie, anticorps monoclonaux.

Figure N°3: Tableau des résultats comparant les patients nécessitant une hospitalisation et les scores de risque. Les patients ayant des scores de risque ⩾7 avaient des probabilités statistiquement significatives d'être hospitalisées (rapport de cotes de 7,15 avec un intervalle de confiance à 95 % de 3,63 à 14,08). Partie A—Sytème de score avec prise en compte des données de laboratoire, B—Système de score sans tenir compte des données de laboratoire disponibles.

Dans ce travail pour définir un système complet de calcul des risques pour une population de patients atteints de COVID-19 aux États-Unis, il a été constaté que les points attribués à l'âge, à l'origine ethnique, à des conditions préexistantes, à l'habitude de fumer , et aux marqueurs biologiques indiqués plus haut avaient une valeur prédictive pour déterminer quels patients pouvaient présenter un risque élevé d'hospitalisation. Le score est suffisamment simple pour ne pas nécessiter pour son utilisation de procédures invasives, d'imagerie diagnostique ou même de prises de sang complexes. Les données de laboratoire sur les paramètres définis sont simplement incorporées dans l'algorithme si elles sont disponibles. La détermination précoce par un système de calcul du risque standardisé (celui-ci est basé sur des patients aux États-Unis) peut aider les cliniciens à mettre en œuvre de meilleures stratégies pour une utilisation plus efficace des ressources médicales limitées. En particulier anticiper les besoins des patients comme les médicaments antiviraux ou les anticorps monoclonaux.

Ce travail et d’autres mettent en évidence la difficulté de calculer un risque à multiples facteurs. En réalité, il y a un risque continu, non linéaire de 0 à 100 ans. Cela n’étonne aucun médecin mais je conçois que cela puisse étonner quand on est soumis à la pensée rapide et dangereuse qui affirme “seuls les vieux avec comorbidité meurent”. C’est faire une double erreur très connue en médecine.

- La première c’est que la mortalité ne résume pas une maladie. Il y a les souffrances, les séquelles et ce que l’on ne sait pas encore. Il est toujours curieux de constater que les mêmes voix qui s’élèvent pour crier au risque à long terme de l’ARN messager qui a disparu au bout de quelques heures ne se posent jamais la question des séquelles ou des conséquences à long terme d’une infection virale comme la Covid-19. L’exemple de la sclérose en plaques, un mystère en voie d’être élucidé, ne semble pas avoir été compris. Et pourtant c’est bien l’infection au virus Epstein Barr qui est mise en cause.

- La seconde c’est la question du seuil. Dans le travail cité plus haut le nombre 7 est choisi comme score seuil entre les personnes à risque et celles qui ne le seraient pas. Je rappelle qu’un tel seuil (il suffit de regarder les résultats de la Figure N°3) est accompagné d’une incertitude puisque presque toutes les mesures de spécificité et de sensibilité sont inférieures à 80%. Les scores complets faussement positifs du point de vue du décès sont de 35% et ceux faussement négatifs de 30% (Figure N°2). Ce seuil comporte une erreur par excès ou par défaut même si à l’heure actuelle il est très utile car applicable en pratique quotidienne.

La mise en oeuvre de cette approche prédictive est un vrai défi

Par définition la ressource est rare et les antiviraux ou les anticorps monoclonaux aussi. Ce n’est pas leur prix qui est un sujet car le coût des hospitalisations en soins critiques est tel que le patient n’est pas le seul à bénéficier des traitements antiviraux ou de l’immunothérapie passive. La dépense de soins est épargnée et des externalités positives surviennent avec une reprise plus rapide des soins programmés. C’est pourquoi la diffusion de cette approche quantifiée du risque est si importante. C’est aussi le retour de la médecine personnalisée dans la pandémie et la fin de la médecine populationnelle. Mettre à disposition par l’autorisation de mise sur le marché et le remboursement ces traitements est le plus facile. Organiser une prise en charge précoce en ambulatoire basée sur des preuves est beaucoup plus difficile.

OMICRON : QUAND LA TRES GRANDE TRANSMISSION FAIT PLUS DE MORTS QU'ESCOMPTE PAR LE POURCENTAGE DE LA MORTALITE 

C’est bien connu, les statistiques peuvent être manipulées mais ce qui est le plus manipulable et trompeur souvent à l’insu du lecteur ce sont les pourcentages. Par exemple, quand un “rassuriste” claironne que l’Omicron est trois fois moins mortel (je prends le cas de personnes de bonne foi) vous vous attendez à une résurgence très peu mortelle en nombre de morts en France. Or comme ce variant est le plus contagieux de tous et atteint des niveaux de reproduction proches de la rougeole, que de surcroît il échappe partiellement à l’immunité (vaccinale comme résultant de la maladie) vous obtenez le nombre le plus important de cas depuis le début de la pandémie et donc beaucoup d'hospitalisations et de décès. Le pourcentage est à peu près exact mais c’est une fraction et si le nombre de malades explose la charge pour la société et le système de soins est considérable. Autre exemple: aux États Unis le nombre de morts pendant la vague Omicron est d'environ 17% plus élevé jusqu'à présent que le nombre de morts dans la vague Delta. Si on considère les données actuelles c’est probablement aussi le cas en France (Figure N°4).

Figure N° 4: La réalité tragique d’Omicron. Extrême transmissibilité et nombre de morts important.

ENFIN LES BONNES NOUVELLES VIENNENT DE LA PHARMACOLOGIE

Le nirmatrelvir de Pfizer est efficace. La publication des résultats du RCT (Randomized Control Trial), le 16 Février 2022 , démontre deux faits incontournables :
- le Nirmatrelvir associé au ritonavir sauve beaucoup de vies.
- les RCTs sont la seule possibilité de faire avancer la médecine clinique sur des bases solides. Je rappelle que les RCTs ont plus de cinquante ans d’existence et qu’ils sont utilisés massivement en cardiologie et en oncologie. Les autres branches de la médecine sont parfois en retrait et il serait souhaitable que l’on privilégie les financements aux RCTs dans tous les domaines afin de mieux soigner les patients et éviter d’utiliser des ressources sans résultat.

Plus en détail : le Paxlovid® (nirmatrelvir et ritonavir) dans un essai randomisé et contrôlé par placebo a démontré (Figure N°5) :

- une efficacité de 89% sur les hospitalisations ou décès Covid-19

- une réduction rapide de la charge virale.

- le Paxlovid® a entraîné moins d'effets indésirables graves ou d'arrêts que le placebo.

Figure N°5: ces résultats très significatifs doivent permettre l’utilisation du Paxlovid® pour diminuer la mortalité qui est trop élevée dans notre pays.

Le molnupiravir, un autre antiviral, est aussi efficace contre le Sars-CoV-2 mais ses résultats sont moins bons que le nirmatrelvir. Au total, on dispose à l’heure actuelle de trois antiviraux dont les indications sont bien précisées, le remdesivir, le molnupiravir et le Paxlovid®. Les Français ont le choix entre le vaccin qui a besoin d’un système immunitaire en bon état de marche et des antiviraux ou des anticorps monoclonaux à administrer précocément qui évitent 80-90% des décès. Nos résultats dans la phase endémique qui s’est ouverte après les contaminations massives dues à Omicron peuvent être améliorés (Figure N°4). La mortalité journalière est beaucoup trop élevée. Il est probable que la population immunodéficiente soit en train de payer un prix élevé car elle n’est pas suffisamment immunisée. Nous devons être plus efficaces avec les nouvelles contaminations qui sont encore dénombrées en dizaines de milliers. D’abord par une meilleure maîtrise de la transmission ce qui a été totalement écarté à tort. Inévitablement si un variant performant survient à nouveau il faudra s’en rappeler. Ensuite par l’immunisation et enfin par la prescription la plus précoce possible de Paxlovid® per os. Les progrès thérapeutiques en soins critiques sont importants mais il faut à tout prix éviter l'hospitalisation et c’est aujourd’hui possible. Dans la période actuelle la stratégie est bien d’éviter aux personnes à risque d'aller à l’hôpital et de garder un œil sur la génétique des variants détectés du Sars-CoV-2. Pour ce faire il faut cibler les protections personnelles en intérieur pour les personnes fragiles. En effet nous n’avons pas de traitement de l’air, c’est encore l’hiver et la question est d’être immunisé et non pas seulement vacciné. Or si nous savons que nous avons reçu le vaccin nous ne savons pas si notre système immunitaire a développé une réponse suffisante. Le port d’un masque FFP2 en intérieur pour les personnes à risque reste à mon avis essentiel. L’étude biologique de l’immunité humorale et cellulaire des personnes à risque est un vaste chantier qu’il va falloir entreprendre pour être efficace.

En deux ans ce qui a été fait est prodigieux. C’est le résultat de l’innovation et de l’investissement dans des entreprises en concurrence. Le contraire des oukases, des monopoles publics ou d’une planification soviétique. C’est aussi une leçon à retenir pour l’avenir.