Teixobactin, le nouvel antibiotique : cette course contre la montre que la science mène contre les bactéries

Atlantico : C'est une découverte qui fait du bruit, des chercheurs de l'Université de Boston dans le Massachusetts ont réussi à extraire d’une bactérie du sol, la teixobactine, qui pourrait permettre de combattre dans quelques années des infections fréquentes, comme la tuberculose ou la septicémie. Seule ombre au tableau, les bactéries sont réputées pour leur capacité à trouver la parade très rapidement : comment se fait-il que 20 années de recherches humaines puissent être contrées par 6 mois de mutation ? 

Stéphane Gayet : Cette découverte récente, en effet enthousiasmante et prometteuse, n’est bien sûr pas le fruit du hasard. Depuis l’essor des résistances bactériennes aux antibiotiques, à la fin des années 80, la recherche vers de nouvelles molécules antibiotiques a été très active. Elle est devenue plus difficile, car à présent très contrainte et coûteuse, mais elle reste un secteur de recherche pharmacologique majeur et prioritaire. Les nouvelles technologies - chimiques, biologiques et géniques - boostées par l’apport des outils numériques, ont permis d’être aujourd’hui plus performant dans l’exploration des sources potentielles de substances à effet antibiotique. D’où cette découverte provenant d’un microorganisme du sol. Mais le développement de cette molécule a encore des années devant lui. Il est en effet bien long, le temps nécessaire à la mise au point d’un nouvel antibiotique : 15 à 20 ans, alors que les populations bactériennes commencent à trouver comment lui résister au bout de quelques mois. Pourquoi ? C’est leur adaptabilité. L’une des définitions de l’intelligence est la faculté d’adaptation : les bactéries seraient-elles intelligentes ? Question troublante, car elles n’ont pas de cerveau. Pourtant, elles sont plus rapides que les chercheurs. Il faut dire que c’est vital pour elles : elles passent leur temps à se multiplier et coloniser différents supports et milieux : les sub­stances antibiotiques, agissant à faibles concentrations, sont de redoutables poisons pour elles.

Les phénomènes de résistance ne cessant d'augmenter à l'échelle de la planète, dans quelle mesure peut-on dire que la recherche scientifique est entrée dans une course contre la montre ?

La recherche scientifique est aujourd’hui très encadrée, réglementée, sécurisée, et forcément lente et coûteuse. La mise au point d’un nouveau médicament commercialisable est un vrai parcours du combattant ; les obligations et autres contraintes sont légion, au nom de la sécurité et de l’éthique. Notre Monde occidental est en effet devenu fort prudent ; les démarches de gestion des risques se généralisent progressivement à tous les domaines ; mais l’augmentation de la sécurité va dans le sens d’une réduction des marges de manœuvre et d’une augmentation des coûts. Les difficultés vraiment importantes que l’on connaît aujourd’hui en matière d’innovation médicamenteuse sont encore majorées avec les antibiotiques, en raison de leur longévité réduite du fait des résistances qui se développent assez rapidement. Face à la recherche, laborieuse et contrainte, les bactéries, êtres vivants unicellulaires totalement libres et qui n’en finissent pas de nous étonner. Véritable usine biochimique et métabolique, la cellule bactérienne possède bien des potentiels. Sans vraie structure nerveuse, elle révèle des facultés d’adaptation surprenantes. Les méthodes utilisées par les bactéries pour résister aux antibiotiques sont nombreuses, subtiles et performantes. Quand il faut 15 à 20 ans pour développer un nouvel antibiotique prêt pour la commercialisation, il faut quelques mois à une population bactérienne pour trouver une parade à un antibiotique. Pourtant, c’est un combat de David contre Goliath. L’homme a un gros cerveau, la bactérie n’en a pas. Une nouvelle leçon d’humilité : les bactéries, en raison de leur nombre infini, de leur activité incessante, de leur adaptabilité, paraissent plus efficientes que l’homme dans ce combat infectieux. C’est le "Lièvre et la tortue". Ce constat a certes de quoi faire peur. Mais l’homme pas dit son dernier mot.

Aussi incroyable cela puisse-t-il paraître, la teixobactine est le premier antibiotique découvert depuis 1987. Pourquoi faut-il autant de temps pour développer un antibiotique ? Qu'est-ce qui complique le processus ?    

Quand on dit "nouvel antibiotique", on signifie nouvelle famille antibiotique. D’une façon générale, la mise au point d’un nouveau médicament prend plus de dix ans et bien souvent le double. Il faut d’abord trouver des molécules candidates dans la nature, étudier leurs effets thérapeutiques sur des mammifères de laboratoire ; observer leurs effets néfastes, indésirables, sur les animaux, puis sur des personnes volontaires saines. Ensuite, il faut vérifier que l’effet ou les effets thérapeutiques apportent vraiment un bénéfice substantiel et innovant chez l’être humain, en tenant compte des médicaments déjà disponibles. A chacune de ces étapes, le nombre de produits qu’on doit éliminer est important. De telle sorte qu’il ne reste au terme des étapes d’un essai thérapeutique qu’un très petit nombre de substances dont on pourra éventuellement envisager une autorisation de mise sur le marché (AMM). Peu d’appelés et extrêmement peu d’élus. La recherche pharmaceutique coûte ainsi cher, et de plus en plus cher au fur et à mesure que s’intensifient les règlements pharmaco-sanitaires. La sécurité médicamenteuse est en effet aujourd’hui très réglementée, notamment en Europe, au détriment de la diversité de l’offre qui se réduit et du prix qui a tendance à augmenter. Parmi les médicaments commercialisés, il ne se passe pas une semaine sans que l’on en retire un ou plusieurs du marché. Avec les antibiotiques, cet écrémage a encore plus de conséquences. Un médicament antihypertenseur a un effet thérapeutique assez stable dans le temps. Au contraire, un antibiotique, du fait du développement des résistances bactériennes, a un effet qui n’est pas du tout pérenne. Il a une tendance à perdre de l’efficacité s’il est largement utilisé. Ce qui revient à dire qu’il faut penser à sa succession pratiquement dès sa commercialisation. Voilà résumées les importantes difficultés que l’on rencontre pour développer un nouvel antibiotique. Il faut encore ajouter que, les marges commerciales des laboratoires pharmaceutiques diminuant sans cesse, les ressources financières disponibles pour la recherche thérapeutique se réduisent d’autant plus.

Les principaux antibiotiques ont été développés des années 40 à 60 à partir de substances naturelles, puis dans les années 80 les recherches se sont concentrées sur des molécules de syn­thèse, avec des résultats décevants. Quelles sont les limites de ces molécules ? Cela signifie-t-il que seul le naturel marche dans la lutte contre les bactéries ?

L’inventeur, le scientifique, si génial soit-il, ne crée pas de produits à partir de simples particules. Toutes ses inventions sont tirées de la nature, que cela soit conscient ou inconscient. Les antibioti­ques sont, par essence, des substances chimiques naturelles, élaborées par des êtres vivants, comme par exemple des champignons. Parfois, ces substances naturelles sont utilisables telles quelles ; dans d’autres cas, il est utile ou même nécessaire de les modifier, soit pour les rendre plus efficaces, soit pour les rendre moins toxiques. Quand on greffe une partie de molécule produite par synthèse chimique sur une substance antibiotique naturelle, on parle de médicament hémi-synthétique. Quand on fabrique par synthèse chimique la totalité d’une molécule antibiotique, en copiant une molécule naturelle, il s’agit d’un médicament synthétique. Mais il ne s’agit là que de modifier ou copier des substances naturelles. On a essayé d’inventer de nouvelles molécules anti­biotiques en s’inspirant de molécules naturelles, mais la probabilité pour que cela donne un produit intéressant est très faible et de fait ces voies de recherche se sont montrées décevantes. En voulant générer des produits réellement nouveaux, on joue à l’apprenti sorcier. En testant des molécules présentes dans la nature, on travaille à partir de substances qui se trouvent d’emblée dans un écosystème et intégrées au monde vivant. Les sources possibles d’antibiotique (sol, plantes, microorganismes, insectes…) sont si nombreuses qu’il paraît bien peu probable que l’on soit un jour à court de sources naturelles. C’est probablement sur le continent africain que l’on utilise le plus d’extraits de plantes pour soigner des personnes. Et l’efficacité de certaines préparations végétales est vraiment étonnante. Ce n’est, en fin de compte, qu’une question de temps et de moyens mobilisés pour la recherche antibiotique. Les substances naturelles à action antibiotique sont ainsi a priori extrêmement nombreuses et nous ne sommes pas près d’en avoir fait le tour.

A un moment donné, allons-nous nous retrouver totalement démunis face à des bactéries sur lesquelles les antibiotiques existants n'auront plus aucun effet ?     

Ce scenario catastrophe relève heureusement de la science-fiction, selon toute vraisemblance. Face au développement régulier de la résistance des bactéries aux antibiotiques, les autorités de santé ne sont pas restées sans rien faire. S’il existe aujourd’hui des souches bactériennes "omni-résistantes", c’est-à-dire qui résistent à pratiquement tous les antibiotiques utilisables en pratique, elles sont fort rares. Trois éléments sont quand même rassurants. Premièrement, ce que l’on ne dit pas assez, les bactéries qui résistent fortement aux antibiotiques doivent souvent mobiliser beaucoup d’énergie pour y parvenir, car bien des mécanismes de résistance sont actifs. L’énergie utilisée pour activer ces systèmes de résistance n’est dès lors pas disponible pour agresser les cellules humaines, de telle sorte que les bactéries multi-résistances (BMR) sont en général moins agressives, moins virulentes, que les bactéries de sensibilité habituelle ou simplement diminuée. Ce qui revient à dire qu’elles rendent les personnes atteintes moins malades que les souches plus sensibles aux antibiotiques. C’est une règle générale, mais qui a des exceptions. Deuxièmement, les autorités de santé et, avec cependant dix ans de retard, les autorités vétérinaires, ont mis en place une politique nationale de lutte contre les résistances bactériennes aux antibiotiques. Cette politique comporte deux principaux volets : le premier, la formation des médecins à mieux les prescrire, c’est-à-dire à respecter les règles qui contribuent à éviter le développement des résistan­ces (doses assez fortes, association de deux antibiotiques en début de traitement, durée suffisante, arrêt brusque…), ainsi que celle des consommateurs, des patients, à bien observer les prescriptions (respect des doses, pas d’arrêt de soi-même dès que l’on se sent mieux...) ; le deuxième volet, l’incitation des prescripteurs comme des malades à moins utiliser ces médicaments antibiotiques. Car le développement des résistances résulte de l’intensité des consommations, surtout si elles ne respectent pas les règles évoquées plus haut. Troisièmement, et malgré ce que nous avons vu, la recherche de nouveaux antibiotiques reste fort active, en dépit des difficultés de financement ; si cela paraît évident, cette recherche médicamenteuse bénéficie largement des importants progrès technologiques chimiques et biologiques réalisés depuis vingt-cinq ans avec l’apport du numérique. En somme, la situation est préoccupante, mais plusieurs facteurs tendent à un certain contrôle.