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De nombreux scientifiques estiment que la pandémie de Covid-19 pourrait devenir endémique à la manière de la grippe ou des virus saisonniers.
De nombreux scientifiques estiment que la pandémie de Covid-19 pourrait devenir endémique à la manière de la grippe ou des virus saisonniers.
©JOEL SAGET / AFP

Retour à la normale dans quelques semaines ?

Covid-19, le scénario noir : et si c’était parti pour durer... des années (avec des milliers de morts chaque année) ?

Selon une étude dévoilée dans Nature, de nombreux scientifiques s'attendent à ce que le virus de la COVID-19 devienne endémique. Devons-nous apprendre à "vivre avec" le virus ?

Claude-Alexandre Gustave

Claude-Alexandre Gustave

Claude-Alexandre Gustave est Biologiste médical, ancien Assistant Hospitalo-Universitaire en microbiologie et ancien Assistant Spécialiste en immunologie. 

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Atlantico : Une multitude de scénarios existent quant au futur de l’épidémie. Pour certains, un scénario noir où l’épidémie s’installerait durablement dans le temps est à prévoir. Une récente étude parue dans Nature appuie cette thèse. Quelles sont les données qui pourraient nous laisser penser que ce scénario est possible ? Qu’est-ce que cela impliquerait pour nos sociétés? Est-ce que cela signifie pour autant que nous devons apprendre à "vivre avec" le virus ?

Claude-Alexandre Gustave : L’étude parue dans Nature présente un algorithme regroupant les différents scénarios possible pour le futur de cette pandémie (cf. ci-dessous). Parmi ceux-ci, certains peuvent d’ores-et-déjà être écartés. Reprenons cet algorithme item par item.

La branche droite de l’algorithme suit l’hypothèse d’une immunité (naturelle ou vaccinale) pérenne, associée à un virus qui n’évolue pas et ne parvient pas à échapper à notre système immunitaire. La conclusion étant alors une éradication prochaine ou des récidives possibles si un réservoir animal persistait. Ces 2 premiers scénarii sont d’ores-et-déjà écartés pour deux raisons :

  1. Notre immunité n’est pas pérenne. L’immunité contre les Coronavirus endémiques humains (hCoV), responsables du rhume commun ou de pneumonies virales, n’est pas pérenne et peut nous laisser contracter 2 à 3 infections par le même hCoV chaque année. Il n’est donc pas exclu que le même phénomène ne soit observé avec SARS-CoV-2 et la COVID. On sait que la réponse immunitaire humorale (anticorps) et cellulaire (lymphocytes T) spécifique de SARS-CoV-2 persiste au moins 6 à 8 mois après l’infection. Cependant, on ne connaît toujours pas les « corrélats de protection », c’est-à-dire le niveau de réponse immunitaire associée à une protection clinique contre la maladie ou contre ses formes graves. Pour le virus SARS-CoV (apparu en 2003), on sait que la réponse cellulaire (lymphocyte T) est toujours détectable chez les survivants 17 ans après leur infection. Cependant, on ne sait absolument pas si cette réponse les protégerait d’un SRAS sévère ou fatal en cas de réinfection. Pour SARS-CoV-2, on sait déjà que les réinfections sont possibles. Avant l’apparition des nouveaux variants, plusieurs cas de réinfections avaient été publiés toujours dans un délai de 3 à 6 mois après la primo-infection. Ces cas semblent rares sur la base de la littérature scientifique mais c’est une illusion liée à une limitation intrinsèque à leur documentation : selon l’OMS, seuls 10% des infections par SARS-CoV-2 sont détectées au niveau mondial (en France, nous en détectons plutôt 30%). Pour documenter une réinfection, il faut détecter l’infection à chaque épisode ; la probabilité d’y parvenir est donc très faible (d’autant plus si l’un des épisodes est asymptomatique). Puis il faut également séquencer le virus à chaque épisode pour exclure une persistance/réactivation virale. Là encore, les ressources sont très limitées (en France, nous séquençons en moyenne 1 échantillon positif sur 1000). Dans ces conditions, il est donc probable que les réinfections soient très fortement sous-documentées.
  2. Le virus n’est pas stable, il évolue et parvient à échapper au moins partiellement à notre immunité. Depuis quelques mois, les variants préoccupants s’accumulent comme le B.1.1.7 britannique, B.1.351 sud-africain, B.1.1.28 brésilien (P.1 à Manaus ou P.2 à Rio), B.1.427/429 californien, , ou encore plus récemment le variant philippin B.1.1.28-Ph qui cumule plusieurs des mutations des variants précédents. Plusieurs de ces variants portent des mutations associées à une transmissibilité accrue (N501Y, P681H…) ou associée à un échappement immunitaire (E484K, L452R, N439K…). Cet échappement immunitaire est clairement observé sur le plan humoral (anticorps), qu’il s’agisse de l’immunité acquise après infection, ou après vaccination, avec des réductions de neutralisation virale allant de 67 à >90%. Il est plus difficile d’anticiper l’échappement immunitaire vis-à-vis de l’immunité cellulaire car les épitopes (les cibles) ne sont pas les mêmes que pour l’immunité par anticorps.

Les branches gauche et centrale de l’algorithme se rejoignent sur une question clé : est-ce que le vaccin bloque la transmission virale ? Là encore, on dispose de données permettant d’écarter certains scénarii. Tout d’abord les connaissances générales en virologie et immunologie. SARS-CoV-2 est un vaccin à transmission respiratoire ET avec un foyer infectieux principalement ORL et pulmonaire. Face à un tel virus, il est impossible qu’un vaccin systémique (injectable) puisse bloquer sa transmission. Le Pr. KRAMMER (virologue et vaccinologue) le rappelait il y a quelques mois en indiquant que ce type de vaccins induit peu ou pas d’immunité au niveau des muqueuses, et notamment peu ou pas d’anticorps de type IgA sécrétoires au niveau ORL. Ainsi ces vaccins n’induisent pas d’immunité dite « stérilisante » nécessaire au blocage de la transmission virale. Seuls des vaccins vivants atténués (comme pour la rougeole), ou à administration nasale pourraient obtenir une efficacité satisfaisante sur ce point. Deuxièmement, on dispose de données virologiques, chez l’Homme, après vaccination, et à partir d’un suivi virologique systématique. Une étude publiée par l’université d’Oxford à propos du vaccin d’AstraZeneca face au variant britannique B.1.1.7 (désormais majoritaire en Europe), montre que la neutralisation virale est réduite de 89% par rapport aux souches virales qui circulaient en 2020, et ceci s’associe à une réduction de l’efficacité contre la transmission virale à seulement 26,5% ! Tout ce qu’on peut donc attendre de la vaccination sur cette question de la transmission, est uniquement une réduction plus ou moins marquée selon l’efficacité des vaccins et les variants en circulation ; ceci permettrait d’obtenir un R0 <1 plus facilement à l’aide de mesures sanitaires appliquées à l’ensemble de la population, mais ne permettra pas de bloquer la transmission virale. Enfin, reste la question de l’immunité collective. L’absence de blocage de transmission (absence d’immunité stérilisante) rend très peu probable d’atteindre une immunité collective associée à l’arrêt de la circulation virale. A cela s’ajoute la pression des nouveaux variants, plus transmissibles, qui augmente ce seuil d’immunité collective au-delà de 80 à 90% de la population devant être immunisée. La simple impossibilité de vacciner les enfants (pour le moment), et la part de population refusant la vaccination (souvent >20%) empêche mécaniquement d’atteindre ce seuil qui reste d’autre part une chimère.

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Ainsi, l’algorithme ci-dessous peut être réduit aux cadres orange et rouge centraux, indiquant que, dans tous les cas, le virus va continuer à circuler, et qu’au mieux, à condition d’avoir des vaccins efficaces, adaptés aux variants, en quantités suffisantes, et disponibles à temps, on pourrait espérer une protection contre les formes sévères de la maladie.

Beaucoup on traduit cela en « il faut vivre avec le virus ». C’est pourtant une grave erreur car en l’état actuel, cela se traduirait par un pays durablement handicapé, avec de multiples pans économiques et activités à l’arrêt sans perspective d’ouverture, et de multiples restrictions durables, pour simplement espérer éviter l’effondrement du système de soins submergé par l’afflux de patient en état grave (sans même parler de la mortalité, et des COVID longues et autres séquelles de la COVID au long cours). A cela s’ajoute la nécessité de déprogrammer toujours plus de soins pour ouvrir de nouvelles capacités d’accueil pour les COVID sévères. Avec une telle approche, on dépend alors totalement de la vaccination et de ses aléas de production, d’approvisionnement… On se rassure alors en évoquant l’adaptation rapide des vaccins à ARNm face aux nouveaux variants. Cela se heurte tout d’abord à une incertitude quant à l’efficacité de ces mises à jour ; puis aux capacités de production qui seraient durablement sous tension maximale et probablement dépassées. Enfin, pour mettre à jour les vaccins, il faut d’abord assurer une surveillance virologique intense pour repérer précocement les nouveaux variants susceptibles d’échapper à l’immunité vaccinale. Et là, l’Occident, à l’exception du Danemark ou du Royaume-Uni, est clairement en grande difficulté puisque les capacités de séquençage virologique sont notoirement insuffisantes. De plus, contrairement à la grippe, nous ne bénéficieront pas d’un décalage saisonnier entre les hémisphères pour anticiper la composition vaccinale. Nous engageons donc une course sans fin, entre les variants d’une part, et l’adaptation vaccinale d’autre part. Comme le rappelait l’OMS via son conseiller scientifique (Dr. Aylward) : « les pays qui misent tout sur la vaccination vont perdre », ou via son directeur du programme d’urgence sanitaire (Dr. Ryan) : « les vaccins seuls ne peuvent pas faire tout le job » .

 

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C’est aussi pour ces raisons que les stratégies de suppression virale (à l’image de ce qui est appliqué en Asie, ou Océanie, ou au Canada, ou en Europe du Nord), restent indispensables pour espérer une sortie de crise tout en protégeant la santé des citoyens, les systèmes de soin ET l’économie. En ce sens, le conseil scientifique indépendant britannique (Independent SAGE) propose une stratégie résumée dans l’iconographie suivante par l’initiative « Simple COVID » :

  • Réduire initialement l’incidence à moins de 10 cas dépistés pour 100000 habitants, sur 7 jours, associée à un taux de positivité <5% ;
  • Contrôler les frontières pour éviter les réimportations de cas (via les quarantaines, en hôtel ou milieu médical selon que le test de dépistage est négatif ou positif à l’arrivée) ;
  • Réagir très précocement, fortement et localement dès la moindre résurgence de cas (via le triptyque tester/tracer/isoler et des cordons sanitaires brefs autour des foyers épidémiques).

Une persistance chronique du virus pourrait prendre plusieurs formes plus ou moins meurtrières et paralysantes pour les pays. Qu’est ce qui ferait fléchir l’évolution de la pandémie vers l’un ou l’autre des scénarios ?

 On entend souvent que « les virus évoluent pour devenir plus contagieux et moins virulents » ! C’est un lieu commun qui n’a que peu ou pas de support scientifique. Un virus n’a pas de stratégie, il n’est même pas vivant. C’est simplement une information génétique (un génome) empaqueté dans des protéines (nucléocapside), parfois enrobé dans une membrane lipidique (enveloppe). Tant que cette entité peut accéder à un hôte (en l’occurrence nos cellules), elle peut se répliquer. Chez un seul infecté, des trillions de particules virales sont produites. Ce sont autant de réplications et donc autant d’occasion d’acquérir des mutations. Le génome de SARS-CoV-2 ne contient que 30000 nucléotides (cibles de ces mutations). On comprend donc aisément qu’à l’échelle d’une population d’individus infectés, chaque mutant possible existe à chaque instant en au moins 1 exemplaire, chez au moins 1 infecté. Parmi tous ces mutants, certains ne sont pas fonctionnels ni même stables, ils sont spontanément éliminés et indétectables à notre échelle. D’autres mutants s’associent à des changements dits « phénotypiques », c’est-à-dire qu’ils modifient la structure et/ou le comportement du virus. Selon les conditions, ces mutants peuvent acquérir un avantage sélectif capable de promouvoir leur diffusion préférentiellement aux autres lignées virales. Croire que cette sélection se fait toujours dans le sens d’un virus plus contagieux et moins virulent est une erreur. L’exemple du variant britannique B.1.1.7 l’illustre bien : il est 50% plus transmissible et 64% plus létal. On entend souvent qu’un virus « n’a pas intérêt à tuer son hôte s’il veut persister »… C’est une absurdité du raisonnement déterministe. Qui vous dit que SARS-CoV-2 est voué à persister avec son hôte ? Et un virus n’a ni souhait, ni stratégie, ni objectif. Ce raisonnement est à l’envers des lois de l’évolution et de la sélection naturelle ! Effectivement, les virus qui persistent aujourd’hui en mode endémique chez nous sont souvent des virus qui se sont efficacement adaptés à nous en terme de transmission tout en générant une réponse immunitaire conservatrice permettant la persistance d’un virus qui n’extermine pas son réservoir d’hôte. Mais les contre-exemples sont légion et citer un virus que nous aurions vu émerger, devenir moins virulent à l’échelle de nos vies est un défi ! Les « mauvaises rencontres » existent également en virologie, avec un virus démarrant une circulation au sein d’un hôte auquel l’adaptation ne se fait pas avec pour conséquence la dépopulation conjointe de l’hôte et du virus. Ces exemples sont difficiles à observer puisque par définition ni l’hôte ni le virus ne persistent. Enfin, nombre de virus circulent parmi nous depuis des siècles, tout en restant toujours aussi virulents. Sur ce sujet, je ne peux que recommander la lecture des Pr. Drosten (conseil scientifique allemand, spécialiste des Coronavirus) et Pr. Weber (virologue spécialiste des déterminants de la virulence).

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Quant à la question de l’évolution de la pandémie, elle sort du seul champ scientifique pour rejoindre les champs de la politique et de la sociologie. A l’extrême, la crise pourrait prendre fin immédiatement ! Si la population se satisfait d’une morbi-mortalité extrême, d’un système de soins effondré, et d’une forte réduction de l’espérance de vie, il est tout à fait possible de rouvrir absolument toute l’économie, lever absolument toutes les restrictions sanitaires dès maintenant. Cependant, cela se traduirait par un retour en arrière de plusieurs décennies, voire plus, sur le plan sanitaire, mais également économique car de tels niveaux de morbi-mortalité se traduiraient inéluctablement par une désorganisation socio-économique majeure. L’évolution de la pandémie va dépendre des choix stratégiques faits par nos autorités, et par l’adhésion de la population aux règles édictées. L’un des extrême est peut-être représenté par le Brésil, avec un dirigeant qui semble avoir totalement nié le danger que représente la COVID, en refusant toute mesure de lutte sanitaire. Le bilan est une morbi-mortalité extrême (les médecins brésiliens évoquant un véritable « génocide COVID »), associée à une faillite économique nationale. A l’opposé, on trouve les pays d’Asie ou d’Océanie qui ont maîtrisé les stratégies de suppression ou d’élimination virale. Leur bilan est un écrasement de l’épidémie de COVID, souvent réduite à l’état d’anecdote, associée à un bilan sanitaire très léger (avec des taux de mortalité 10 à 100 fois plus faibles qu’en Europe), et une santé économique insolente ! Vers lequel de ces modèles irons-nous, je ne sais le dire, mais les décisions prises jusqu’ici montrent qu’il est peu probable que nous suivions la même trajectoire que l’Asie ou l’Océanie.

Même Israël, champion de la vaccination, envisage un scénario pessimiste selon lequel il faudrait renouveler les vaccins tous les six mois. Outre Israël, peu de pays semblent prendre en compte cette hypothèse. Ne veut-on pas le voir ?

Le scénario pessimiste envisagé par Israël est le scénario qui attend tous les pays qui envisagent de « vivre avec le virus » en laissant ce dernier circuler au sein d’une population vaccinée (totalement pour Israël, ou plutôt limitée aux sujets dits « vulnérables » en Europe). Dans ce cas, le virus va continuer son évolution (accumulation de mutations), dans un environnement dans lequel il est soumis à une pression de sélection immunitaire (population immunisée suite à l’infection ou suite à la vaccination). La sélection de mutants en échappement immunitaire est alors inexorable. Selon l’efficacité de l’immunisation vaccinale, et le niveau de circulation virale « toléré » dans le pays, cette sélection sera plus ou moins rapide. La nécessité de revacciner la population dépendra alors i) du degré d’échappement immunitaire du nouveau variant, ii) de la protection résiduelle contre les formes sévères qu’il induit, iii) du niveau de saturation hospitalière « toléré » par les autorités. La position d’Israël peut être qualifiée de « catastrophisme » par certains, mais c’est avant tout un souci d’anticipation, et c’est ce qui caractérise le leadership ! Le pays a déjà passé des précommandes pour des dizaines de millions de doses du nouveau vaccin de Pfizer (adapté au variant sud-africain). Israël s’engage aussi dans un projet de coopération avec le Danemark et l’Autriche pour développer de nouvelles capacités de production vaccinale.

Leur scénario pessimiste n’est pas absurde. On observe déjà une reprise épidémique en Israël avec un R0 à nouveau supérieur à 1, une nouvelle hausse des contaminations et des hospitalisations avec des patients désormais beaucoup plus jeunes qu’avant (logique puisque la vaccination a été préférentiellement ciblée sur les citoyens de >60 ans). Cette reprise épidémique précoce peut paraître étonnante mais elle était en fait attendue : malgré une vaccination massive, Israël n’atteint « que » 58,6% de citoyens ayant reçu 1 dose vaccinale, et seulement 46,2% de citoyens pleinement vaccinés. On est donc très loin des seuils théoriques d’immunité collective (>80-90% de population immunisée) pour obtenir un freinage spontané de la circulation virale. De plus, bien qu’Israël ait procédé à une sortie de confinement très progressive et différenciée (passeport vaccinal), le relâchement a été initié beaucoup trop tôt alors que l’incidence des nouvelles contaminations était encore plus élevée que celle que nous connaissons actuellement en France ! Avec une prédominance du variant britannique B.1.1.7, cela ne laisse aucune chance de contrôler l’épidémie. C’est pour cela que l’hypothèse d’un 4ème confinement israélien commence à se faire entendre, potentiellement avant les échéances électorales du 23 mars.

Cette situation rejoint tout à fait les avertissements du Pr. DROSTEN lancés en décembre 2020 et en janvier 2021, ainsi que la tribune des Pr. PIARROUX et Pr. RIOU publiée début mars.

Ces avertissements reposent sur l’approche européenne visant à vacciner les personnes dites « vulnérables », en pensant que ceci suffirait à déconnecter les contaminations des hospitalisations. Ceci est alors présenté comme un outil pour rouvrir l’économie car on pourrait alors tolérer bien plus de contaminations pour une tension hospitalière moindre. C’est une grave erreur et on en perçoit les prémices actuellement :

  1. Tout d’abord, il convient de rappeler que les vaccins n’ont pas une efficacité de 100% contre les formes sévères de COVID, et d’autant plus faible qu’elle concerne des patients âgés ou dont le système immunitaire est « affaibli ». Ainsi, la vaccination des « vulnérables » ne supprimera pas les formes sévères mais en réduira la fréquence. A nombre de contaminations stable, ceci se traduirait par une réduction des afflux hospitaliers ; mais si cela est associé à un relâchement des mesures sanitaires et donc à une circulation virale plus intense, ce bénéfice sera réduit d’autant ;
  2. Les formes sévères ne sont pas l’apanage des patients les plus âgés. La France vaccine prioritairement les >75 ans, mais ce ne sont pas eux qui saturent les réanimations ! Au-delà de 75 ans, la capacité de résistance aux soins intensifs de réanimation est très faible ; ces patients sont donc peu ou pas admis en réanimation quelle que soit la pathologie. Ce sont bien les patients plus jeunes qui constituent le flux saturant en réanimation. Or ces patients plus jeunes ne seront pas vaccinés avant longtemps. Après leur vaccination, les formes sévères de COVID seront moins fréquentes, mais là encore, si on associe ce bénéfice à un relâchement des mesures sanitaires alors que le virus circule activement dans le pays, on provoquera une explosion des contaminations qui viendront neutraliser le bénéfice vaccinal sur les tensions hospitalières ;
  3. Plus on laissera circuler le virus, plus on promouvra son évolution et la sélection de mutants toujours plus transmissibles, et potentiellement capables d’échappement immunitaire. Ceci mettra en péril l’efficacité vaccinale et nous exposera donc à un retour en situation critique.
  4. Plus on laissera circuler le virus, plus on génèrera de COVID longues et de lésions organiques (neurologiques, oculaires, pulmonaires, cardiovasculaires, pancréatiques, rénales, testiculaires…) dont on ignore encore les conséquences à long terme.

Croire ainsi que mi-avril nous aurons vacciné suffisamment de personnes « vulnérables » pour revenir à la « vie normale » et tolérer une circulation virale encore plus intense qu’aujourd’hui est donc une grave erreur qui construit les bases d’une crise sanitaire majeure, au mieux à l’automne prochain (si l’été s’associe à une accalmie épidémique ; peu probable sur la base de ce qu’on observe depuis un an dans les pays comme le Brésil, l’Iran, l’Inde…), et au pire dès cet été.

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