Le nombre de variants susceptibles de se développer avant la fin des campagnes de vaccination fait peser un risque énorme sur la population mondiale, d’autant qu’aucune immunité naturelle ne semble protéger contre certains variants et que les cas de réinfections se multiplient.
Claude-Alexandre Gustave : La situation épidémiologique actuelle semble stable ou en progression lente, mais c’est une illusion qui masque la tempête à venir. Contrairement à ce qu’on a pu entendre, l’inquiétude face aux variants plus contagieux ne repose pas que sur de « simples » modélisations. Les données concrètes montrent que nous nous dirigeons vers une forte dégradation de la situation épidémique à court terme. L’illustration la plus parlante vient des données danoises publiées dans le Journal Science le 3 février 2021. Le Danemark est entré en confinement en décembre 2020 en raison d’une dégradation épidémique dont le pic a atteint environ 25000 cas détectés par semaine. Ce confinement a été prolongé jusqu’au 7 février 2021 et a permis de redescendre à environ 3000 cas dépistés par semaine. Sur ce simple aspect quantitatif, on pourrait qualifier ce résultat de succès et de retour en « zone de sécurité ». Cependant, les épidémiologistes danois ont analysé la répartition des variants durant ce même confinement. Le Danemark dispose de très grandes ressources de séquençage génomique (1ère place européenne, 4ème rang mondial). Ceci permet une surveillance génomique fine des variants en circulation dans le pays. Les résultats obtenus montrent à quel point les nouveaux variants, et en l’occurrence le variant britannique B.1.1.7, changent complètement la donne face à cette pandémie : la décrue observée durant le confinement du Danemark n’a concerné que les « anciens » variants qui circulaient depuis 2020. Pendant ce même confinement, le variant britannique n’a cessé de diffuser toujours plus, sa proportion progressant de 70% par semaine !
Ainsi, fin janvier, le variant britannique B.1.1.7 représentait environ 12% des souches en circulation au Danemark, avec une croissance de 70% chaque semaine. Sans rentrer dans des modélisations épidémiologiques, il est aisé de comprendre que sa proportion va rapidement passer de 12% à 20% puis 34%, 58% en 3 semaines, pour finalement devenir le variant majoritaire ! Pour le moment, il est encore minoritaire et sa croissance est « masquée » par la décrue des variants majoritaires. Quand il sera majoritaire (probablement vers fin février), son effet deviendra dominant sur le R-effectif (nombre de reproduction correspondant aux nombre de personnes qu’un infecté contamine). On sait que ce variant britannique B.1.1.7 est 50 à 70% plus contagieux que les « anciens » variants dominants. Sans renforcement des mesures sanitaires (qui correspondent déjà à un confinement national du Danemark), le R-effectif va donc progresser de 0,5 à 0,7 points. Actuellement, le R-effectif observé au Danemark est de 0,85. Quand le variant B.1.1.7 sera dominant, le R-effectif bondira rapidement vers 1,35 à 1,55. Ceci correspond à une croissance exponentielle rapide !
La situation est similaire en France. Les enquêtes flash dont les résultats sont présentés dans le bulletin hebdomadaire de Santé Publique France, nous montrent que le variant britannique B.1.1.7 représente environ 14% des souches en circulation en France, avec une croissance de 50% par semaine. Le « plateau » épidémique observé est en fait un « faux plat » qui masque la vague à venir. Les variants majoritaires sont plus ou moins stabilisés (ils infectent toujours plus d’individus, mais à une vitesse constante). Le variant britannique B.1.1.7 continue cependant d’accélérer. Si les mesures sanitaires restent en l’état, et si les vacances scolaires ne changent pas la situation épidémique, durant la semaine qui vient de se terminer, sa proportion parmi les souches en circulation a dû passer de 14% à 21% (croissance hebdomadaire de 50%). Cette semaine, il passera de 21% à 32%. Puis de 32% à 48% la semaine prochaine. Il devrait donc devenir le variant majoritaire en France d’ici début mars. Son effet sur le R-effectif deviendra alors dominant. Ce R-effectif est actuellement à 0,98. On peut donc s’attendre à la voir bondir vers 1,48 – 1,68 vers début mars, ce qui correspond à une croissance exponentielle rapide !
Ceci montre à quel point ces nouveaux variants seront difficiles à contrôler, entre infectiosité renforcée (qui réduit l’inoculum viral nécessaire pour être infecté), charge virale accrue (qui augmente l’excrétion virale par les infectés), et durée d’excrétion allongée (ce qui allonge la période durant laquelle la contagion peut se produire). Toutes les mesures d’atténuation mises en œuvre en 2020 n’en seront que moins efficaces (si tant est qu’elles aient été efficaces jusqu’à présent).
Il est alors illusoire d’espérer éviter ce mur grâce à la vaccination. La raison en est simple : une tortue ne rattrape pas un lapin ! La progression de la vaccination suit une loi linéaire (cf. infographie ci-dessous) et ne pourra jamais rattraper une croissance exponentielle des contaminations. Ainsi, sans stratégie de suppression virale, il est illusoire d’espérer éviter la vague massive du variant B.1.1.7, et d’espérer protéger les citoyens, le système de soins ou même l’économie.
Le problème ne s’arrête pas là !
Le variant britannique B.1.1.7 n’est pas le plus inquiétant. Sa contagiosité est 50 à 70% plus élevée que celle des variants dominants depuis 2020. Une étude réalisée par une équipe de l’Institut Weizmann a montré que son infectiosité est multipliée par 3,5 in vitroen raison de la mutation N501Y de la protéine Spike. Cette même étude a montré que les variants qui cumulent les mutations N501Y + E484K (comme le variant sud-africain B.1.351, ou les variants brésiliens B.1.1.28/P.1) voient leur infectiosité multipliée par 13 ! Or ces variants ont déjà été détectés sur notre territoire, y compris en métropole. Il est donc légitime d’anticiper une diffusion encore plus large de ces variants potentiellement capables de dépasser celle du variant britannique B.1.1.7 !
La DGS a publié une nouvelle note le 7 février 2021, visant à mettre à jour la stratégie de lutte contre ces nouveaux variants, et ciblant notamment les variants sud-africain (B.1.351) et brésiliens (B.1.1.28/P.1).
Certes, cela va dans le bon sens avec l’intention de renforcer les mesures de lutte sanitaire, mais cela reste très insuffisant et ne permettra pas d’éviter « l’invasion » par ces variants.
Reprenons le triptyque « tester, alerter, protéger » pour souligner quelques exemples de ces insuffisances :
Parlons également du cas des écoles, où la notion de contact est renforcée avec une fermeture de classe déclenchée dès qu’un enfant est contaminé ou s’il n’est que contact lui-même d’un infecté associé aux variants B.1.351 ou B.1.1.28/P.1. Ceci est une prise de conscience bienvenue, enfin !
Cependant, la mise en œuvre n’est pas efficace.
Un syndicat de médecins scolaires a lancé un appel à la fermeture des écoles pour 4 semaines en raison de ressources insuffisantes pour assurer le tracing des cas et gestion des clusters scolaires qui se multiplient.
L’exemple d’une école du Val d’Oise ou des cas associés au variant sud-africain B.1.351 ont été détectés montre qu’on agit toujours à l’envers en courant après le virus avec un train de retard : on organise de dépistages dans la commune mais sans la placer au préalable en confinement de façon à stopper la diffusion du virus hors de son territoire ! N’oublions pas que les vacances scolaires arrivent vendredi dans cette région, et vont donc s’accompagner de déplacement interrégionaux qui risquent de propager ce variant à partir de tels foyers épidémiques qu’on ne confine pas. Les tests de dépistage n’arrêtent pas le virus ! C’est l’isolement qui met un coup d’arrêt aux chaînes de contaminations. Si on voulait vraiment stopper la diffusion de ces variants, on commencerait donc par confiner brièvement la ville où des cas sont détectés, de façon à circonscrire « l’incendie », pour se donner le temps de dépister tout le monde sans risque que les braise ne volent un peu plus loin et ne propagent le feu ! C’est exactement ce qui constitue la stratégie d’élimination virale telle qu’on a pu la voir à l’œuvre la semaine dernière à Perth en Australie, où cette ville de 2 millions d’habitants a été confinée pour 5 jours suite à la détection d’un seul cas !
Le simple fait qu’ils gagnent en transmissibilité est un danger majeur, tant pour la tension qu’ils peuvent provoquer sur le système de soins, que par la mortalité qu’ils peuvent décupler. L’épidémiologiste britannique Adam Kucharski l’a démontré d’une manière très accessible, qui décrit bien pourquoi un virus qui gagne 50% de transmissibilité est bien plus préoccupant qu’un virus qui devient 50% plus létal.
On sait également que le variant britannique B.1.1.7 circule aussi activement chez les adultes que chez les enfants () et pose donc un problème majeur dans les établissements scolaires où sa diffusion peut être explosive.
Les données de virulence et de létalité sont encore discutées. Le variant britannique B.1.1.7 aurait été associé à une létalité (nombre de morts parmi les infectés) 65% plus élevée qu’avec les « anciens » variants).
Autre problème majeur de ces nouveaux variants, et tout particulièrement des variants portant la mutation E484K et/ou la mutation K417T, l’échappement immunitaire !
La mutation E484K est retrouvée chez le variant sud-africain B.1.351, brésilien B.1.1.28/P.1. Elle émerge également désormais au sein du variant britannique B.1.1.7, avec au moins deux foyers épidémiques indépendants identifiés en Angleterre et au Pays de Galles :
La mutation K417T est retrouvée chez le variant brésilien B.1.1.28/P.1.
Ces mutations ont été rapidement identifiée in vitro comme étant associées à la perte de neutralisation du virus par divers anticorps.
La mutation E484K correspond au remplacement d’un glutamate (acide) par une lysine (basique) en position 484 sur la protéine Spike. Il s’agit d’une position située dans une portion critique de la protéine Spike, appelée RBD (Receptor Binding Domain). C’est la portion de la protéine Spike qui entre en interaction étroite avec notre récepteur ACE2 et qui permet l’adhésion du virus à nos cellules. Ce RBD est la principale cible des anticorps dits « neutralisants » (c’est-à-dire capables de bloquer l’infection des cellules par le virus).
Le remplacement d’un glutamate (acide) par un lysine (basique) en position 484, produit un important changement de structure de la protéine Spike. Les anticorps capables de reconnaître la protéine Spike dite « sauvage » (sans cette mutation E484K), perdent la faculté de se fixer sur cette Spike mutée et perdent ainsi la faculté de bloquer le virus.
La mutation K417T correspond au remplacement d’une lysine par une thréonine en position 417. Là encore, ce remplacement provoque un changement de structure du RBD et abolit la capacité de reconnaissance de la protéine Spike par certains anticorps.
Ce phénomène a été d’abord confirmé vis-à-vis d’anticorps monoclonaux, comme ceux utilisés par les traitements récemment acquis par l’Allemagne ou en cours d’étude en France tels que Regeneron® ou EliLilly®. Cette mutation E484K, et de nombreuses autres, ont été associées à une abolition de la neutralisation du virus par ces anticorps :
Ce phénomène a également été observé vis-à-vis d’anticorps polyclonaux obtenus chez des individus immunisés suite à une première infection par SARS-CoV-2. Dans ce cas, on n’observe pas une abolition de la neutralisation virale par les anticorps (puisqu’ils sont polyclonaux et ciblent donc différents segments de la protéine Spike), mais une réduction de neutralisation plus ou moins forte selon les individus.
Pour la mutation E484K, cette réduction peut cependant être très forte et régulièrement supérieure à 90% !.
Ces données ont soulevé de grandes inquiétudes puisqu’elles suggèrent la possibilité que les variants porteurs de ces mutations auraient la capacité de réinfecter des individus déjà immunisés par une infection antérieure. Deux grandes problématiques ont alors été mises sur le devant de la scène :
L’exemple de Manaus illustre l’absurdité des stratégies basées sur la recherche d’immunité collective : alors que la ville avait été frappée par une vague épidémique massive en 2020, près de 75% de la population semblait avoir été infectée. Il est probable qu’une part un peu plus importante encore de la population ait été effectivement infectée car l’estimation de 75% se basait sur la séroprévalence (proportion d’individus porteurs d’anticorps spécifiques de SARS-CoV-2) ; or la séropositivité n’est pas constante après l’infection par SARS-CoV-2 et peu rapidement décroître, notamment après une infection asymptomatique ou paucisymptomatique. Pourtant, malgré au moins 75% d’individus immunisés, une nouvelle vague épidémique encore plus massive a démarré en décembre pour finir par dépasser le pic de la vague de 2020, avec une sévérité impressionnante, provoquant même une pénurie d’oxygène pour alimenter les services de réanimation :
Cette nouvelle vague meurtrière a été associée à l’émergence d’un nouveau variant capable de réinfecter les habitants pourtant déjà immunisés, notamment porteur des mutations N501Y, E484K, K417T, et désormais connu sous le nom de « variant brésilien » B.1.1.28/P.1.
En Afrique du Sud, malgré une 1ère vague de grande envergure en 2020, un phénomène similaire s’est produit à l’arrivée de l’été austral en décembre 2020. Une nouvelle vague massive a frappé le pays et a été associée à un nouveau variant portant notamment les mutations N501Y et E484K, et désormais connu sous le nom de « variant sud-africain » B.1.351.
Là encore, l’échappement immunitaire semble se confirmer avec un grand nombre de réinfections suspectées par le CDC sud-africain.
Il faut rappeler qu’au niveau mondial, seuls 10% des infections par SARS-CoV-2 sont effectivement détectées. Il est donc très difficile de documenter des réinfections.
Les réinfections ont également été confirmées par les données de l’essai clinique du vaccin de Novavax : dans le groupe placebo, les individus déjà immunisés suite à une 1ère infection par SARS-CoV-2 avaient la même probabilité de contracter la COVID avec le variant B.1.351 que les individus jamais immunisés !
Enfin, les mutations associées à l’échappement immunitaire posent le problème d’une éventuelle mise en échec des vaccins.
Pour les vaccins à ARNm (Pfizer/BioNTech et ModeRNA), on ne dispose pas de données d’efficacité clinique face aux nouveaux variants, mais uniquement de données in vitro sur les capacités de neutralisation virale par les anticorps induits par ces vaccins.
Bien que la mutation N501Y provoque une réduction de neutralisation virale de 48%, le variant britannique B.1.1.7 ne semble pas provoquer de réduction significative de la neutralisation virale par les anticorps induits pas les vaccins à ARNm.
Quant au variant sud-africain B.1.351, les données semblent plus préoccupantes puisque la neutralisation est réduite de >84%.
Pas encore de donnée pour le variant brésilien mais il est légitime d’anticiper une réduction de neutralisation virale au moins aussi forte que face au variant sud-africain puisqu’ils partagent la mutation E484K fortement associée à l’échappement immunitaire. Et le variant brésilien porte en plus la mutation K417T qui accentue encore ce phénomène.
Pour les vaccins protéiques (Novavax), ou à vecteur adénoviral (J&J et AstraZeneca), on dispose de données cliniques qui confirment les craintes d’impact délétère sur l’efficacité de ces vaccins.
1) Novavax (vaccin protéique). L’essai clinique réalisé au Royaume-Uni, sur 15000 participants, a montré que face aux « anciens variants », son efficacité moyenne contre les formes bénignes et modérées de COVID était de 95,6%. Face au variant britannique B.1.1.7, elle passait à 85,6%. Pas de donnée sur les formes sévères puisqu’un seul cas de COVID sévère a été observé lors de l’essai clinique. L’étude clinique réalisée en Afrique du Sud, sur 4400 participants, avec 90% des cas de COVID dus au variant B.1.351, a montré que l’efficacité du vaccin était fortement réduite face à ce variant sud-africain, tombant à 49,4% (ou 60% en excluant de l’étude les 264 patients porteurs du VIH). Encore une fois, pas de données sur les formes sévères de COVID puisqu’un seul cas de COVID sévère a été observé lors de l’essai clinique.
2) J&J (vaccin à ADN par vecteur adénoviral, monodose). L’essai clinique a porté sur 43783 participants répartis entre les USA, l’Amérique latine et l’Afrique du Sud. 468 cas de COVID symptomatiques (modérés à sévères) ont été observés et ont permis le calcul d’efficacité clinique du vaccin. Aux USA, elle est estimée à 72%, en Amérique latine à 66%, et en Afrique du Sud (où 95% des cas étaient liés au variant B.1.351) à seulement 57%. Là encore, le variant sud-africain B.1.351 semble échapper au moins partiellement à la protection vaccinale.
3) AstraZeneca (vaccin à ADN par vecteur adénoviral, 2 doses). Les données obtenues au Royaume-Uni et Brésil sur 8895 participants, selon le schéma vaccinal retenu pour la commercialisation, ont montré une efficacité clinique de 62,1% contre les formes bénignes à sévères de COVID (pas de donnée sur la mortalité puisque un seul décès a été observé durant l’essai clinique).
Une étude parallèle, réalisée en Afrique du Sud a montré une très forte réduction de l’efficacité clinique de ce vaccin face au variant B.1.351, tombée à seulement 10,4% contre les formes bénignes à modérées (aucune forme sévère n’ayant été observée durant l’essai) ! Cette étude est en plus réalisée sur un peu moins de 2000 participants dont l’âge moyen est de seulement 31 ans. Difficile donc d’imaginer une efficacité bien meilleure chez les sujets plus âgés ou atteints de comorbidités associées au risque de COVID sévère.
Il est donc clair que le variant sud-africain B.1.351, et très probablement le variant brésilien B.1.1.28/P.1, soient capables d’échapper au moins partiellement à l’immunité acquise après une première infection ou une vaccination.
La vaccination n’est qu’une aide pour réduire le risque de développer une forme sévère de COVID, et ainsi réduire la tension sur les systèmes de soins, et peut-être réduire la mortalité par COVID. En réduisant la fréquence des infections symptomatiques, la vaccination pourrait également aider à réduire la transmission virale mais sans pour autant la stopper. En effet, les vaccins injectables induisent une réponse immunitaire capable de protéger le tissus pulmonaire mais peu ou pas efficace pour empêcher une infection ORL qui peut s’associer à une contagion.
En ce sens, l’accès de tous à la vaccination est avant tout une problématique éthique, afin de permettre à tous d’acquérir cet outil de protection contre les formes sévères de COVID, et permettre également aux pays pauvres de protéger leurs systèmes de soins déjà très exsangues.
Cependant, les vaccins seuls ne permettront pas de mettre un terme à la pandémie. Plus la vaccination s’étend alors que l’épidémie est très active, plus la probabilité de voir émerger des variants en échappement immunitaire augmente. En effet, tant la diffusion de l’épidémie que la vaccination font croitre la part de population immunisée. Cela fait peser une pression de sélection immunitaire sur le virus. Or tant que le virus circule activement, il mute et évolue. En exposant tous ces mutants en circulation à la pression de sélection immunitaire, on favorise l’émergence de variants capables de contourner cette réponse immunitaire.
C’est pour cela que l’OMS nous a averti fermement par l’intermédiaire de son conseiller scientifique, le Dr. Bruce Aylward : « les pays qui misent tout sur la vaccination vont perdre » !.
L’émergence de variants qui mettraient en péril la vaccination ne se fera pas seulement dans les pays pauvres qui n’auraient pas accès à la vaccination. Israël, qui vaccine le plus rapidement, a également averti sur le risque d’une telle vaccination massive alors que le virus circule activement. Cela fait fortement croître la probabilité de voir émerger un variant capable d’échapper à l’immunité vaccinale.
Autre illustration de cette problématique, dans un autre pays qui vaccine à très grande vitesse mais en ne respectant pas le schéma vaccinal établi par les essais cliniques (en retardant la 2ème dose vaccinale à 72 jours) : le Royaume-Uni vient d’annoncer la découverte d’une nouvelle version de son variant B.1.1.7, avec cette fois l’acquisition de la mutation E484K associée à l’échappement immunitaire. Il semble, pour l’instant, représenter une part encore faible des souches en circulation mais il sera probablement beaucoup moins efficacement contré par les vaccins en cours de déploiement. Cette mutation E484K semble avoir émergé au sein de la lignée B.1.1.7 à au moins deux occasions indépendantes, en Angleterre et au Pays de Galles :
- https://twitter.com/
La bombe à retardement peut donc exploser n’importe où, n’importe quand et faire émerger des variants en échappement immunitaire qui remettraient les compteurs à zéro.
Pfizer/BioNTech, ModeRNA et AstraZeneca ont déjà annoncé le développement de nouveaux vaccins mis à jour pour le variant sud-africain B.1.351. Ces nouveaux vaccins pourraient être commercialisés à l’automne 2021 au mieux. Cependant, si nous laissons le virus circuler encore, nous nous exposons à l’émergence de nouveaux variants qui mettront à nouveau en échec les nouveaux vaccins qui ne sont même pas encore commercialisés.
Nous démarrons donc un « jeu » de MasterMind absurde, où nous essaierons sans cesse de courir après les variants à l’aide vaccins mis à jour, avec au moins un train de retard. Cela nous expose à un péril sanitaire et économique durable. Contrairement aux épidémies grippales annuelles, la COVID n’est pas caractérisée par un décalage saisonnier entre les hémisphères nord et sud. Nous n’avons donc pas de moyen d’anticiper les variants qui nous frapperons afin d’adapter les vaccins en amont. Nous serons donc dépendants de nos capacités de surveillance génomique (encore très limitées). Nous risquons donc de ne percevoir la menace qu’avec beaucoup de retard quand nous verrons apparaître de nouvelles vagues de patients sévèrement atteints ou de nouvelles hausses de mortalité.
Ce problème d’échappement immunitaire associé à la problématique de contagiosité accrue nous montre deux choses :
La seule solution qui offre un espoir de sortie de crise à court terme, en associant une forte réduction du risque sanitaire, une préservation de l’activité économique, un allègement du fardeau psycho-social de cette pandémie, était, est et restera la stratégie d’élimination virale (aussi appelée « zéro COVID »), à l’image de ce qui est appliqué avec succès depuis des mois en Asie (Chine, Corée du Sud, Singapour, Taïwan, Vietnam), ou Océanie (Australie, Nouvelle-Zélande) :
La vaccination exacerbe les « chauvinismes ». Elle est utilisée comme un étendard de l’excellence scientifique nationale. Nous l’avons assez entendu suite à l’échec de Sanofi puis de l’Institut Pasteur, avec des commentaires rappelant que la France était le seul membre permanent de l’ONU sans vaccin sorti de ces fleurons nationaux !
La vaccination exacerbe aussi les tensions géopolitiques et devient un outil du « soft power ». On remarque aisément les clivages entre les pays diplomatiquement proches de la Chine et de la Russie et les pays occidentaux jusque dans le choix des vaccins utilisés. L’éventuel recours au vaccin Spoutnik-V (Institut Gamaleya) en Europe, constitue d’ailleurs un point de tensions diplomatiques qui a déjà suscité des critiques entre la Commission Européenne et les autorités hongroises. Pourtant, un essai clinique collaboratif entre AstraZeneca et l’Institut Gamaleya est cours de construction en Ukraine, dans le but de combiner leurs vaccins respectifs. L’objectif est de pouvoir contourner un « défaut » du vaccin AstraZeneca lié à l’immunisation « parasite » contre le vecteur adénoviral qui réduit fortement l’efficacité de ce vaccin. L’Institut Gamaleya a évité cet écueil en utilisant un vecteur adénoviral différent pour chacune des deux injections, avec à la clé une efficacité clinique de 92%. La combinaison de ces deux vaccins pourraient donc permettre à AstraZeneca d’améliorer l’efficacité de son vaccin, tout en permettant à la Russie d’exporter plus largement son vaccin en Europe.
L’initiative COVAX vise à rendre concrète la notion de « bien commun pour l’humanité » en favorisant une production vaccinale accessible à tous. Malheureusement l’OMS ne dispose pas de pouvoir coercitif qui puisse imposer aux différents états de venir en aide aux pays pauvres ou d’assurer une répartition équitable des capacités de production. Cependant, certains états s’inscrivent spontanément dans cette démarche, comme par exemple le Canada. Doté de près de 9 vaccins par habitants si tous ses contrats d’achats sont honorés, le Canada s’est engagé à redistribuer tout le surplus de vaccins dont il disposera aux pays dont les ressources sont trop faibles pour assurer une couverture vaccinale suffisante de leur population.
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