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Un policier en faction devant l'entrée du marché de Wuhan le 20 janvier 2021, l'un des sites où les premières contaminations liées au Sars-Cov-2, à la Covid-19, ont été répertoriées.
Un policier en faction devant l'entrée du marché de Wuhan le 20 janvier 2021, l'un des sites où les premières contaminations liées au Sars-Cov-2, à la Covid-19, ont été répertoriées.
©HECTOR RETAMAL / AFP

Bonnes feuilles

Aux origines du Covid-19 : alerte à Wuhan face à la menace du Sars-CoV-2

Brice Perrier a publié « Sars-CoV-2, aux origines du mal » aux éditions Belin. Que s'est-il réellement passé ? D'où vient le virus du Covid-19 ? Le journaliste Brice Perrier décide de mener l'enquête. En passant au tamis les publications scientifiques et en interrogeant tous les protagonistes, il explore un à un chaque scénario. Sans tabous. Extrait 1/2.

Brice Perrier

Brice Perrier

Brice Perrier est auteur et journaliste indépendant. Il collabore notamment à l'hebdomadaire Marianne où il traite en particulier de sujets scientifiques.

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Le 30 décembre 2019, le docteur Ai Fen, directrice du service des urgences de l’Hôpital central de Wuhan, reçoit le résultat d’une analyse commandée à un laboratoire de Pékin. Deux semaines auparavant, un homme de 65 ans s’est présenté fiévreux à l’hôpital, avec les deux poumons infectés, suivi onze jours plus tard d’un nouveau patient avec les mêmes symptômes, puis de cinq autres le lendemain. L’échantillon prélevé sur l’un d’eux se révèle porteur d’un coronavirus affilié au Sras, le syndrome respiratoire aigu sévère apparu en Chine en 2002. La pneumonie du patient serait « de manière évidente contagieuse » et devrait se transmettre principalement par les gouttelettes émanant des secrétions pulmonaires, indique le rapport d’analyse.

Paniquée, Ai Fen poste ce rapport sur un groupe privé du réseau social WeChat, information relayée par plusieurs de ses collègues. Elle invite les membres de son service à revêtir des masques et alerte ses supérieurs, qui la convoquent début janvier 2020 et la réprimandent comme jamais en l’accusant de faire circuler de fausses rumeurs. Entre temps, Li Wenliang, un ophtalmologue de 33 ans, a partagé le message d’Ai Fen et déclaré à des confrères, toujours sur WeChat, que son hôpital compte sept cas confirmés de Sras travaillant au marché des fruits de mer de Wuhan. Plus exactement, des porteurs d’infections au coronavirus, le virus restant à sous- typer, à déterminer plus précisément, indique- t-il dans un message bientôt publié en ligne, qui lui vaut d’être arrêté par la police avec sept de ses collègues le 1er janvier. On le somme de signer un procès-verbal reconnaissant qu’il « perturbe l’ordre social » en diffusant des commentaires mensongers sur Internet. Il publiera en ligne le procès- verbal le 31 janvier, en même temps qu’il annoncera être depuis trois semaines malade du coronavirus dont il décédera le 7 février.

 

Dans la soirée du 30 décembre, l’Administration médicale du Comité de santé municipal de Wuhan a émis un « avis urgent sur le traitement d’une pneumonie de cause inconnue », dont le bureau chinois de l’OMS a pris connaissance le lendemain. En fin de journée, l’Institut de virologie de Wuhan (WIV) a également reçu des échantillons de l’antenne locale du Centre de contrôle et de prévention des maladies (CDC) qui a détecté un nouveau coronavirus chez des patients de deux hôpitaux de la ville. Yanyi Wang, la directrice du WIV, appelle dans la foulée Zhengli Shi, sa grande spécialiste des coronavirus. La virologue se trouve à Shanghai pour une conférence, mais sa patronne lui ordonne de tout laisser tomber pour venir s’occuper des échantillons contaminés. Zhengli Shi prend le premier train et commence par se demander si le CDC ne s’est pas trompé. « Jamais je ne m’étais attendue à ce que ce genre de choses se produise à Wuhan, dans le centre de la Chine », confiera-t-elle plus tard au magazine Scientific American. Il aurait en effet été plus logique qu’un coronavirus émerge à proximité des zones où ont été repérés les animaux suspectés de pouvoir en transmettre.

Zhengli Shi s’est fait connaître en 2005 pour avoir codécouvert le fait que le virus du Sras provenait probablement des chauves- souris. Depuis, elle est devenue l’incontournable Bat Woman, surnom dont elle est affublée pour avoir dirigé de multiples expéditions dans les grottes où se nichent les principaux porteurs des coronavirus, susceptibles de contaminer d’autres espèces avec lesquelles ils entrent en contact. Elle a collecté des centaines de ces agents infectieux, dont des dizaines appartenaient au même groupe que Sars-CoV, le responsable de l’épidémie de Sras. En 2013, elle en a identifié deux provenant d’une grotte de la province du Yunnan, des virus suffisamment proches pour affirmer que des chauves- souris en avaient constitué le réservoir naturel, très vraisemblablement dans cette région du sud de la Chine. Elle fut alors la première à isoler un coronavirus vivant de type Sars provenant d’une chauve- souris, et à établir qu’il pouvait infecter directement des cellules humaines sans avoir nécessairement besoin de passer par un hôte animal intermédiaire. De quoi augmenter le risque de pandémie.

« Zhengli Shi pensait qu’il fallait trouver les virus avant qu’ils ne nous trouvent », m’explique l’immunovirologue Branka Horvat, qui la connaît bien et s’est rendue à plusieurs reprises dans les laboratoires de Wuhan. Les virus de chauve-souris y sont un objet de recherche et, comme en attestent plusieurs publications signées par Zhengli Shi depuis 2007, ils peuvent servir à constituer des chimères, mêlant deux virus afin d’observer quelles modifications génétiques permettent de mieux infiltrer des cellules humaines. Le but est là encore d’anticiper quels types de pathogène pourraient nous infecter et de mieux les comprendre pour reconnaître ceux présentant un risque, et bien sûr d’élaborer des stratégies thérapeutiques ou vaccinales pour s’en prémunir. Avec toutefois le risque de créer un virus dangereux. Une collaboration entre le laboratoire du microbiologiste Ralph Baric à l’université de Caroline du Sud et celui de Zhengli Shi au WIV avait d’ailleurs conduit à une publication en novembre 2015 dans la revue Nature medicine qui provoqua une polémique. Les chercheurs étaient parvenus à combiner un coronavirus de type Sars de chauve- souris à un autre adapté aux souris, la chimère obtenue se montrant apte à se répliquer dans des cellules humaines des voies respiratoires. « Le virus artificiel de la chauve- souris suscite le débat sur la recherche risquée », annonçait trois jours après le journal Nature dans un article où des scientifiques redoutaient la possibilité d’une fuite de laboratoire. « Si le virus s’échappait, personne ne pourrait prévoir sa trajectoire », prévenait le virologue de l’Institut Pasteur Simon Wain- Hobson.

Bien que sceptique sur la fiabilité du diagnostic effectué par le CDC de Wuhan, Zhengli Shi dira avoir pensé après l’appel de Yanyi Wang : « Si un coronavirus est bien en cause, pourrait-il provenir de notre laboratoire ? »

Cette inquiétude l’aurait- elle incitée à actualiser la base de données des virus pathogènes du WIV dont elle est administratrice ? Comme le signalera sur Twitter le compte de Billy Bostickson, qui se présente comme le responsable des relations publiques d’une université libre et en ligne, une mise à jour a en effet été réalisée ce 30 décembre 2019, avec notamment un changement d’intitulé : de « Wildlife-borne viral pathogen database » à « Bat and rodentborne viral pathogen database ». En remplaçant « faune sauvage » par « chauves- souris et rongeurs », a-t-on voulu éviter l’amalgame entre les objets de recherche et les animaux vendus sur le marché des fruits de mer de Wuhan ? Car on n’y trouve pas que des produits de la mer, mais aussi une ribambelle d’animaux sauvages morts ou vivants, vite perçus comme les propagateurs potentiels du virus. La virologue déclarera en tout cas à Scientific American n’avoir pas réussi à dormir pendant plusieurs jours, avant de ressentir un énorme soulagement en constatant que le nouveau coronavirus ne correspondait à aucun de ceux prélevés par le WIV dans les grottes des chauves- souris. Sans préciser combien de nuits a duré son angoisse.

 

Le 1er janvier 2020, alors qu’officiellement il n’est encore question que de pneumonie de cause inconnue, le marché des fruits de mer de Wuhan est fermé et désinfecté par des équipes portant des bottes, des combinaisons, des masques et des lunettes de protection qui leur donnent l’apparence de cosmonautes ou de biologistes de laboratoire de haute sécurité. Zhengli Shi, pas encore rassurée, s’affaire de son côté à identifier le coronavirus en analysant des échantillons prélevés sur des malades. D’après le témoignage au tabloïd anglais The Daily Mail de la journaliste chinoise Gao Yu, à qui Zhengli Shi aurait parlé pendant le confinement de Wuhan, le WIV « avait terminé le séquençage du génome et les tests connexes dès le 2 janvier », mais sans l’annoncer publiquement. Le même jour, la directrice de l’Institut envoie un e- mail à son personnel interdisant la diffusion d’« informations relatives à la pneumonie de Wuhan de cause inconnue ». Dans ce message qui a fuité et circulé sur les réseaux sociaux, Yanyi Wang rappelle que le WIV travaille sous la direction du Département de la santé et de sa Commission nationale qui exige que les « tests, données expérimentales, résultats ou conclusions liés à l’épidémie » ne soient ni publiés ni divulgués.

Le 3 janvier, Zhang Yongzhen, professeur au Centre clinique de santé publique de Shanghai, reçoit en provenance de Wuhan une boîte métallique qui contient un écouvillon ayant servi à prélever le virus d’un malade de la mystérieuse pneumonie. Avec quelque 30 000 nucléotides, les génomes de coronavirus sont parmi les plus longs chez les virus à ARN, mais en moins de quarante heures, celui qui se trouve sur l’écouvillon est séquencé intégralement et s’avère identique à environ 80 % à Sars-CoV. Zhang Yongzhen le suppose donc dangereux et contacte le ministère de la Santé chinois. Le 8 janvier, il dîne à Wuhan avec de hauts responsables de la santé publique et leur dit que ce virus doit se transmettre par les voies respiratoires donc qu’il conviendrait de prendre des mesures d’urgence pour s’en protéger. La Chine se contentera d’annoncer le jour suivant qu’un coronavirus est responsable d’une nouvelle maladie infectieuse.

Le 11 janvier, les médias chinois communiquent sur le premier décès officiellement dû au coronavirus. Revenu à Shanghai et s’apprêtant à prendre un vol pour Pékin, Zhang Yongzhen reçoit avant de monter dans l’avion un appel du virologue australien Edward Holmes. Ce dernier lui demande l’autorisation de publier le génome. Zhang réclame une minute de réflexion, et accepte. Le génome se retrouve en ligne sur le site virological.org. Quand le professeur atterrit à Pékin, la nouvelle fait la une des journaux et les autorités chinoises débarquent dans son laboratoire qu’elles ferment momentanément pour « rectification », terme ambigu qui laisse croire à une malversation, ou à l’exigence de mener des vérifications. Zhang ne s’en plaindra pas et confiera au Times qu’il avait déjà soumis le génome le 5 janvier au NCBI, le centre national pour l’information sur la biotechnologie des États- Unis. La demande n’avait pas été examinée, mais l’inscription sur la Genbank de l’institution gouvernementale américaine la confirme.

Si les Américains n’ont pas été assez attentifs, les autorités chinoises, mises au courant de vive voix, ne souhaitaient quant à elles pas que Zhang diffuse le génome. « Le gouvernement était furieux car il voulait que la séquence soit publiée par le laboratoire de Zhengli Shi, scientifique brillante internationalement respectée et membre de l’Académie chinoise des sciences, et il en a d’ailleurs été crédité », me fait remarquer l’épidémiologiste américaine Maureen Miller, qui a mené avec Zhengli Shi des études sur les interactions Homme- animal et les effets des coronavirus de chauve- souris sur des populations rurales du sud de la Chine.

 

Le génome du nouveau coronavirus est ainsi officiellement communiqué le 12 janvier à la planète entière par une Chine peu pressée mais prise de vitesse par le médecin de Shanghai. À Marseille, au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques, les virologues prennent connaissance des séquences et débutent les analyses. Ils remarquent immédiatement une particularité dans ce génome. Mais avant de vous dire laquelle, je voudrais vous livrer quelques notions essentielles à la bonne compréhension de la composition et du fonctionnement de ce virus.

Comme tout coronavirus, celui découvert à Wuhan est recouvert de protéines dénommées Spike, ou S. Avec un microscope électronique, on peut voir qu’elles donnent au microbe cette sorte de couronne qui l’entoure et lui a valu son qualificatif de corona. Ces protéines Spike ont un rôle fondamental car elles permettent au virus de se fixer sur les cellules de son hôte. À condition qu’elles soient adaptées à un de leur récepteur, une autre protéine. Dans le cas qui nous intéresse, le récepteur est appelé Ace2, acronyme bien pratique d’« angiotensin converting enzyme 2 », soit en français « enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ». L’angiotensine est un peptide, un polymère d’acides aminés, mais contentons- nous d’Ace2. Il faut retenir que c’est sur cette protéine que pourra se fixer, ou pas selon affinités, un coronavirus à l’aide de sa Spike, et plus particulièrement du domaine de liaison de cette dernière, en anglais « Receptor Binding Domaine », plus communément désigné par un sigle : RBD. Bref, l’infectiosité d’un coronavirus dépend de la compatibilité entre sa Spike et un récepteur de sa cible tel que l’Ace2, comme entre une clé et une serrure. Si la clé ne rentre pas, le virus n’aura aucune prise et devra aller voir ailleurs, à la recherche d’une autre espèce plus adaptée. Si ce préalable est rempli, l’impact du virus dans un organisme pourra encore varier considérablement en fonction de multiples paramètres loin d’être toujours compris. Mais un atout peut augmenter la capacité de pénétration du virus dans les cellules. Celui dont est justement doté notre coronavirus, et voilà ce qui saute aux yeux d’Étienne Decroly quand il découvre son génome. Parmi ses 30 000 nucléotides, douze de ces bases génétiques, situées entre les deux sections de la protéine Spike, S1 et S2, constituent un site de clivage à la furine. Une zone capable d’accueillir une enzyme présente dans les cellules d’un hôte tel que l’humain, ladite furine qui va contribuer à cliver la Spike, à la fendre, ce qui va faciliter sa fusion avec la membrane des cellules et donc l’initiation de leur infection.

« L’identification de ce site furine était évidente et des centaines de scientifiques l’ont vu », souligne Decroly, qui a consacré sa thèse à ce type de site biologique et publiera rapidement un article, coécrit avec d’autres chercheurs de Marseille, identifiant celui présent dans 2019-nCoV, le premier nom donné au nouveau coronavirus. « L’apparition d’un tel site est souvent un événement majeur dans l’histoire d’un virus, ajoute le virologue du CNRS. Mon hypothèse fut dès le mois de janvier que cela avait constitué un point de cristallisation pour celui apparu à Wuhan, décisif dans l’émergence de l’épidémie. » Et singulier, car si les sites furine sont connus et présents dans de nombreux virus, aucun n’avait jusqu’ici été observé chez les sarbécovirus, la lignée de coronavirus à laquelle appartiennent tous ceux de type Sars.

 

Malgré le rapport d’analyse reçu par Ai Fen le 30 décembre, l’avertissement de Zhang Yongzhen le 8 janvier et l’existence de ce site furine qui pourrait expliquer une forte contagiosité, on refuse encore, tant à Pékin qu’à Wuhan, de déclarer la présence d’un virus transmissible entre humains. Le 14 janvier, l’OMS annonce sur Twitter que les enquêtes préliminaires des autorités chinoises n’ont pas révélé « d’éléments probants », tout en signalant la possibilité d’une « transmission interhumaine limitée » à la vue des 41 cas confirmés par la Chine. L’Organisation appelle à poursuivre des investigations. Le 15 janvier, Li Qun, chef des urgences à la Commission nationale de la santé, affirme néanmoins être « parvenu à la conclusion que le risque de transmission d’humain à humain est faible ». Mais face à l’accumulation des cas, Zhong Nanshan, découvreur du Sras et pneumologue le plus illustre de Chine, le contredit en annonçant à la télévision publique le 20 janvier ce qu’Ai Fen savait depuis trois semaines : le virus est bel et bien contagieux.

 

En phase avec la communication officielle, Zhengli Shi et son équipe du WIV soumettent ce même 20 janvier au journal Nature un article qui paraîtra dix jours plus tard. Il établit, comme l’avait vu Zhang Yongzhen, une identité génétique de 79,6 % de 2019-nCoV avec Sars-CoV, notant que tous deux utilisent le même récepteur d’entrée cellulaire, l’Ace2. Les scientifiques chinois affirment que 2019-nCoV provient lui aussi très probablement d’un virus de chauve- souris, et a d’ailleurs été trouvé celui dont il s’avère le plus proche génétiquement : un inconnu baptisé RaTG13, identique à 96,2 %. L’article ne donne guère de détails sur son origine, indiquant seulement qu’il a été collecté dans la province du Yunnan. Les auteurs ont d’abord remarqué qu’ils montraient une grande identité sur une partie de son génome. « Nous avons réalisé un séquençage complet », ajoutent- ils, comme si l’opération venait d’être effectuée. Il n’en est rien, car comme le fera remarquer le 16 mars, sur un blog dédié à la virologie, une biologiste italienne de l’université d’Innsbruck, Rossana Segreto, on retrouvait déjà en 2016 RaTG13, sous un autre nom, dans un article de Zhengli Shi paru dans la revue Virologica Sinica. Elle traitait de différents coronavirus trouvés en 2013 dans la mine désaffectée du canton de Mojiang où l’équipe de la BBC souhaitait se rendre. Rossana Segreto remarquera que la séquence d’une zone particulière du génome d’un dénommé BtCoV 4991 est identique à 100 % à la zone correspondante de RaTG13. Les deux coronavirus ne font qu’un et Zhengli Shi le reconnaîtra dans une interview donnée au journal Science en juillet 2020, de même qu’elle concédera que ce virus a été entièrement séquencé en 2018. Sans pour autant dissiper les interrogations soulevées par ce RatTG13 déniché dans une mine peu après que des hommes y eurent contracté une pneumonie sévère dont on diagnostiqua une probable cause virale. Un épisode que la publication de Nature pas plus que celle de 2016 ne mentionnent. J’y reviendrai.

Quand il découvre l’article du WIV posté sur le site de prépublication dédié à la biologie BioRxiv, le 23 janvier, jour où Wuhan et deux autres villes de la province du Hubei sont confi nées par le gouvernement chinois, Étienne Decroly veut évidemment savoir si RaTG13, présenté comme le plus proche parent connu de 2019-nCoV, possède lui aussi un site furine. Il tombe alors des nues face à une négligence incroyable. « Les deux virus ont été complètement séquencés, mais l’alignement des génomes qui permet de les comparer s’arrête juste avant l’emplacement du site furine. Pourquoi ? se demande encore le virologue. Tous ceux qui travaillent sur ces protéines savent l’importance de ce type de séquence, mais il n’a pas été relevé par Zhengli Shi. » N’aurait- elle pas remarqué la présence du site furine de Sars- CoV-2 ? Une bévue « impensable », considère Bruno Canard, le directeur du laboratoire de Decroly à Marseille, interrogé à ce sujet par Le Point : « C’est comme si Zidane allait tirer un pénalty sans s’apercevoir qu’il n’y a pas de goal. La probabilité qu’elle n’ait pas vu ce site furine est égale àzéro. » Zhengli Shi n’a néanmoins pas signalé son existence qui distingue sur un point fondamental Sars- CoV-2 de RaTG13, dépourvu comme tous les autres sarbécovirus d’un tel site de clivage. Trouver comment le virus du Covid-19 a pu s’en doter serait pourtant crucial pour résoudre l’énigme de son origine, car cela pourrait nous livrer la cause de sa capacité à se transmettre si bien entre humains. Donc indiquer ce qu’il conviendrait de surveiller pour éviter que d’autres virus ne prennent le même chemin jusqu’à nous.

Tandis que l’OMS vient de décider de ne pas classer l’épidémie au rang de « crise sanitaire internationale », la contagion se répand et la France connaît ses premiers cas de coronavirus le 24 janvier. Des personnes revenant de Wuhan. Vietnam, Finlande, Inde, États-Unis… Une vingtaine de pays vivent la même situation en ce mois de janvier, avec à chaque fois des malades en provenance de la ville chinoise où est apparue l’épidémie. Cela ne prouve pas qu’elle soit le lieu d’origine, seulement que sa propagation y a explosé, comme en atteste la construction en urgence à Wuhan d’hôpitaux de fortune pouvant accueillir des milliers de patients.

Le lien des chauves-souris avec le virus paraît de plus en plus acquis, et bien qu’une contamination directe de l’Homme soit possible, l’hypothèse d’un hôte intermédiaire est privilégiée. Beaucoup considèrent le marché de Wuhan comme le lieu originel de la contamination car les malades du mois de décembre semblaient y être liés, et qu’il offre l’embarras du choix pour un vecteur d’infection. On pouvait alors y acheter toute sorte de gibier sauvage, du paon au renard, en passant par le chameau, le crocodile ou le hérisson, d’après la photo d’un des stands, publiée sur Twitter le 21 janvier par Muyi Xiao, une reporter du New York Times. George Gao, directeur du CDC au niveau national, déclare le 22 janvier que « le virus peut provenir d’animaux sauvages sur le marché des fruits de mer, bien que la source exacte n’ait pas été déterminée ». Et que, comme le divulgue le CDC ce jour-là, « malgré une campagne de tests intensive, aucun animal du marché n’a été jusqu’à présent identifié comme source possible d’infection ». Des recherches chinoises laissent entendre que des animaux vendus sur le marché pourraient être les hôtes intermédiaires, à commencer par les rats, les blaireaux ou les serpents. Ces derniers ont droit à une publication dans le Journal of Medical Virology, mais la recombinaison envisagée de virus de chauves- souris et de reptiles ne convainc pas la communauté scientifique.

Le 24 janvier, la donne change avec une nouvelle étude publiée dans The Lancet par des chercheurs chinois de différentes institutions. Elle montre que 13 des 41 premiers malades recensés ne fréquentaient pas le marché humide de Wuhan, dont le premier cas qui remonte au 1er décembre et n’avait aucun lien avec les autres personnes infectées. Une étude plus conséquente menée par George Gao paraît le 29 janvier dans le New England Journal of Medicine. Effectuée cette fois avec les 426 premiers cas, elle constate que plus de la moitié avaient un lien avec le marché. Mais quatre des cinq premiers malades identifiés, antérieurs à la mi-décembre, ne s’y étaient pas rendus, relativisant le rôle originel du marché qui pourrait plutôt avoir joué le rôle d’amplificateur de la diffusion du Covid-19. Le marché demeure toutefois perçu comme le lieu d’origine le plus probable pour ses ventes d’animaux sauvages que les autorités chinoises décident, le 26 janvier, d’interdire jusqu’à la fin de l’épidémie. Aucune analyse moléculaire ne les relie pourtant au coronavirus, l’ensemble des échantillons prélevés sur le marché qui en contiennent provenant non de bêtes mais de surfaces environnementales. Cela pourrait être des tables, des sols ou toutes sortes d’objets inanimés touchés par des humains contaminés, mais le détail de ces prélèvements n’est pas rendu public.

Extrait du livre de Brice Perrier, « Sars-CoV-2, aux origines du mal », publié aux éditions Belin

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