Une découverte sur le cerveau explique pourquoi les humains ne cessent de grandir et d’atteindre la puberté plus jeunes 

Atlantico : Une étude publiée dans Nature et coordonnée par des chercheurs britanniques et américains, vient d’établir un lien entre croissance et un récepteur cérébral. Ce récepteur, nommé MC3, pourrait participer à la croissance des individus. Comment fonctionne-t-il et influence-t-il la croissance ? 

André Nieoullon : Le récepteur MC3 est l’un des mécanismes cellulaires par lequel agit une famille de neuropeptides de l’hypothalamus, les mélanocortines. L’hypothalamus représente une région du cerveau absolument critique pour le fonctionnement de l’organisme pour sa contribution à de nombreux processus métaboliques d’une grande diversité, dont la prise de nourriture, la pigmentation de la peau, ou encore la régulation de la sécrétion d’un grand nombre d’hormones au travers notamment de ce que l’on nomme « l’axe-hypothalamo-hypophysaire », associant étroitement le fonctionnement de l’hypothalamus, celui de l’hypophyse et de plusieurs glandes endocrines. Cet ensemble participe aussi à la croissance de l’organisme et à la maturation des fonctions sexuelles, parmi d’autres fonctions toutes orientées vers le maintien de l’homéostasie du corps telles que la régulation de la faim, de la soif ou encore de la température corporelle et de la dépense énergétique.

L’étude de génétique moléculaire coordonnée par les chercheurs de Cambridge et publiée cette semaine dans Nature montre, à partir des données génétiques et de santé d’une population de volontaires référencés dans la Biobanque du Royaume-Uni, que les enfants porteurs d’une mutation du gène encodant pour le récepteur MC3 des mélanocortines grandissent moins vite, présentent un poids moindre et une puberté plus tardive que les enfants du même âge ne présentant pas de mutation. Ces données suggèrent qu’au travers de ce récepteur particulier, les mélanocortines influencent la croissance et la maturité sexuelle des individus.

Ces travaux de génétique moléculaire contribuent à clarifier le rôle de ce récepteur particulier MC3, présent dans l’hypothalamus et le système limbique, parmi les 5 sous-types connus de ces récepteurs. Seul le rôle des récepteurs MC1 et MC2 est de fait à ce stade plus ou moins élucidé pour leur contribution à la pigmentation de la peau (MC1) et à l’action de l’ACTH, une hormone qui contrôle le fonctionnement de la glande corticosurrénale (MC2). Le rôle fonctionnel des 3 autres types de récepteurs est encore très mal connu, en dépit de travaux chez la souris montrant que la suppression du gène du récepteur MC3 se traduit par une diminution de la prise alimentaire et une accumulation de graisses. Les résultats suggèrent, comme tend à le montrer l’étude de Nature, qu’au travers de ces récepteurs particuliers les mélanocortines participent à la régulation du métabolisme énergétique. Ce qu’ajoute les travaux qui viennent d’être publiés, c’est que les données chez les enfants viennent corroborer les études qu’ils ont eux-mêmes conduits chez la souris déficiente en récepteurs MC3, montrant que les souris mutantes présentent en plus une maturité sexuelle retardée et une insensibilité aux modifications bien connues du cycle reproducteur lorsque les animaux souffrent de troubles alimentaires.

Dès lors, le lien est établi entre comportement alimentaire, croissance corporelle et comportement reproducteur, confortant des études déjà anciennes du rôle du récepteur MC3 sur le métabolisme énergétique, notamment.

Le décryptage des processus physiologiques qui sous-tendent la croissance pourrait-il permettre de mieux réagir en cas de problème de développement ? Les mutations génétiques pourraient-elles mieux être comprises ? 

La question reste entière, en dépit de la qualité de l’étude. Que les mélanocortines contribuent aux processus de développement est un fait bien établi mais les mécanismes par lesquelles elles agissent restent à ce stade mystérieux. La croissance osseuse est principalement sous contrôle de la sécrétion de l’hormone de croissance, dont les effets sont potentialisés à la puberté par les hormones sexuelles, œstrogènes et testostérone, ce qui explique la poussée de croissance à ce stade du développement. Dès lors, si le récepteur MC3 n’est pas fonctionnel, il est possible que la sécrétion hypophysaire de l’hormone de croissance soit impactée, comme cela semble le cas du facteur IGF-1, un autre facteur de croissance libéré par le foie sous l’effet de l’hormone de croissance dont les taux sont réduits chez les souris qui n’expriment plus le récepteur MC3.

Ces mécanismes -qu’il reste à approfondir- peuvent fournir une première piste pour rendre compte des liens entre le développement de l’organisme en taille et en poids (croissance osseuse et métabolisme énergétique) et la maturation sexuelle. Mais la question n’est pas simple et, dans un tel contexte des régulations métaboliques, il faut se garder de considérations trop simplistes. De nombreux intermédiaires de ces métabolismes ont déjà été identifiés au travers de l’axe hypothalamo-hypophysaire qui joue objectivement un rôle critique dans ces régulations, la situation étant rendue encore plus complexe par l’existence de nombreux mécanismes de rétroactions entre l’organisme lui-même et le cerveau. Ainsi, le contrôle de la prise alimentaire, par exemple, fait intervenir, au-delà des facteurs cérébraux, des peptides périphériques agissant eux-mêmes sur le cerveau, dont les plus connus sont la leptine ou encore la ghréline, un facteur sécrété par l’estomac et qui se trouve être… un stimulant de la sécrétion de l’hormone de croissance. Dans ces réseaux d’interactions complexes, régulation du comportement alimentaire et croissance sont ainsi bien étroitement liés, du moins tout autant que nous soyons aujourd’hui à même de tracer les grandes lignes de ces mécanismes faisant intervenir infiniment plus d’intermédiaires largement interdépendants. Comprendre les troubles de la croissance au travers de la mutation d’un seul gène, aussi important soit-il, est dès lors extrêmement réducteur, même si le gène en question représente une étape majeure du processus.

Agir sur le récepteur MC3 par des médicaments et un traitement pharmacologique serait-il une solution ? 

Dans le cas précis, la situation s’avère très difficile à concevoir. La raison en est assez simple : le récepteur MC3 représente une protéine membranaire au travers de laquelle les mélanocortines agissent sur les cellules et notamment les neurones, ce qui est bien établi. Cette situation est ainsi l’une des plus difficiles à concevoir au plan pharmacologique. En effet, s’il s’agissait d’un déficit en mélanocortines, il est envisageable de produire une molécule qui puisse la remplacer, pourquoi pas, même si dans le cas présent cela puisse s’avérer moins simple à imaginer du fait de la multiplicité des actions de ces peptides. Mais, remplacer le récepteur MC3 est un peu mission impossible, sauf à intervenir peut-être un jour par thérapie génique, ce qui est loin d’être envisageable aujourd’hui.

Le récepteur MC3 agit quant à lui par un mécanisme de signalisation intracellulaire ubiquitaire (non spécifique), qui conduit normalement à une augmentation intracellulaire des taux d’un « second messager », l’AMPcyclique, messager très abondant dans toutes les cellules de l’organisme. Imaginer stimuler la production d’AMPcyclique pour « remplacer » l’action des mélanocortines au travers du récepteur MC3 est, du coup, chose aisée car les pharmacologues savent comment le faire. Mais le manque de spécificité d’une telle démarche n’autorise pas à ce stade que l’on puisse raisonnablement s’engager dans cette voie… La solution serait de rechercher des intermédiaires intracellulaires cibles de cet AMPcyclique, spécifiquement activés par l’action sur le récepteur MC3. Mais, pour le moment, cette voie n’est pas connue.

L’accès à une alimentation saine n’est-il pas finalement la meilleure manière de faire fonctionner le récepteur MC3 ? 

Sur le fond, vous avez raison et, dans le cas où le récepteur MC3 est fonctionnel, cette démarche est la bonne. Chacun connait l’intérêt d’une nutrition équilibrée, qui conduit à un métabolisme énergétique se traduisant par un développement harmonieux, en taille, poids et maturité sexuelle, y compris en favorisant le développement cérébral. Les illustrations sont nombreuses et chacun sait que le recours à un tel équilibre alimentaire sans carence a globalement contribué à une augmentation de la taille des individus nés après la seconde guerre mondiale alors que les exemples sont encore trop présents au quotidien d’enfants rachitiques mal nourris, en rapport avec les conflits actuels présentant les stigmates d’un déficit de fonctionnement des récepteurs MC3 : développement osseux réduit, poids corporel insuffisant et maturité sexuelle retardée. Fondamentalement, l’action principale se situe bien là et le lien avec les données cliniques est éclatant, même si une telle démarche ne résout pas la question du développement des enfants porteurs d’une mutation du récepteur MC3.