Nouvelles pistes de traitement contre Alzheimer : de récentes études scientifiques changent radicalement d’approche dans la recherche des causes de la maladie

Atlantico : Une étude publiée dans la revue Scientific American montre que l'amyloïde suscite désormais le scepticisme, après l'échec du développement de plusieurs médicaments. Que nous révèle cette nouvelle étude sur la maladie d'Alzheimer?

Fabrice Gzil : Près de cinquante millions de personnes dans le monde – environ un million de personnes en France – vivent avec les symptômes de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée. Jusqu’à présent, la recherche de médicaments s’est soldée, dans ce domaine, par une série d’échecs. Beaucoup de molécules ont paru prometteuses chez la souris ou dans les premières étapes de leur développement, mais se sont finalement avérées inefficaces ou toxiques. Ces dernières années tout particulièrement, les déceptions se sont enchaînées. Des essais majeurs ont été interrompus. Des laboratoires ont jeté l’éponge. Certains chercheurs se sont même demandé s’il ne fallait pas abandonner les hypothèses sur lesquelles ces traitements expérimentaux étaient bâtis. C’est dans ce contexte morose – marqué également en France par le déremboursement des médicaments symptomatiques – qu’intervient ce qu’il faut bien appeler la surprenante histoire de l’aducanumab.

Cet anticorps monoclonal, développé par le laboratoire américain Biogen en association avec le japonais Eisai, est une biothérapie dirigée contre les agrégats de peptide amyloïde, l’une des anomalies cérébrales fréquemment observées dans l’Alzheimer. Bien qu’ils fassent l’objet d’essais cliniques depuis les années 2000, ces thérapies n’ont jamais montré d’efficacité contre cette pathologie, peut-être parce qu’ils avaient été administrés trop tard.

En 2015, Biogen et Eisai ont ainsi lancé deux essais parallèles de phase III (EMERGE et ENGAGE) pour évaluer l’efficacité de l’aducanumab chez des personnes au stade très précoce (maladie d’Alzheimer prodromale et légère). Les patients inclus dans ces essais – conduits dans 300 hôpitaux de 20 pays, dont 16 centres en France – recevaient pendant 18 mois des doses croissantes de produit, par injection mensuelle en intraveineuse, ou un placebo.

Début 2019, premier coup de théâtre. Une étude de futilité a été réalisée par les statisticiens de Biogen. C’est une procédure habituelle dans les essais de grande ampleur, qui consiste à calculer la probabilité qu’une molécule puisse s’avérer efficace, afin d’éviter d’engager des dépenses superflues et de soumettre les malades à des risques inutiles. Ces analyses, menées sur la base des données de 1 748 patients, suggéraient qu’il y avait très peu de chances pour que la molécule démontre une efficacité. En conséquence, en mars 2019, Biogen et Eisai annoncent l’arrêt des deux essais.

En octobre 2019, deuxième coup de théâtre. Dans un communiqué aux investisseurs, les deux laboratoires indiquent qu’après l’interruption des essais, des données plus complètes ont été analysées, qui suggèrent que l’aducanumab n’est peut-être pas inefficace. Chez certains patients, non seulement il aurait fait régresser les anomalies cérébrales, mais il aurait aussi ralenti le déclin cognitif et fonctionnel. Ainsi, dans l’essai EMERGE, chez les patients ayant reçu pendant une longue période la dose maximale d’anticorps (10mg/kg), on observerait une réduction de l’amyloïde cérébrale et une diminution de la protéine tau dans le liquide céphalo-rachidien, ainsi qu’un ralentissement du déclin clinique. Bien que ces résultats n’aient pas pu être reproduits dans l’essai ENGAGE, Biogen annonce alors qu’il déposera « début 2020 » un dossier auprès de la Food and Drug Administration, l’autorité américaine en charge d’autoriser la mise sur le marché des médicaments.

Il y a quelques jours, on a appris que ce dossier ne sera, finalement, déposé à la FDA qu’au troisième trimestre 2020. Mais Biogen a d’ores et déjà entrepris de relancer ces essais qui avaient été interrompus. Proposés aux patients qui avaient été inclus dans EMERGE et ENGAGE, ces essais de stade III de réadministration en ouvert auront pour but d’évaluer l’innocuité et la tolérance de la molécule. Les 2 400 patients éligibles recevront des injections intraveineuses mensuelles d’aducanumab à forte dose (10mg/kg) pendant une durée de deux ans.

La faible efficacité et les doses élevées nécessaires à la réussite du ciblage de la protéine responsable de la maladie d'Alzheimer rendent-ils l'usage de ce traitement commercialisable ?

Vous posez plusieurs questions essentielles.

Premièrement, quelle est l’efficacité clinique de l’aducanumab ? Les avis sur le sujet divergent considérablement. Bien qu’il ait été présenté dans de nombreux médias comme « le premier médicament efficace contre l’Alzheimer », trois raisons invitent à faire preuve d’une grande prudence. D’abord, les critères d’efficacité n’ont été atteints que dans l’une des deux études, sans que l’on comprenne vraiment pourquoi. Ensuite, dans le meilleur des cas, on ne constate pas une amélioration des fonctions cognitives et de l’autonomie dans la vie quotidienne, mais tout au plus un déclin cognitif et fonctionnel très légèrement moindre dans le groupe traité, par rapport au groupe contrôle. Les patients ayant reçu la molécule continuent de perdre des capacités, même s’ils semblent les perdre très légèrement moins vite. Enfin, analyser a posteriori des résultats est un exercice très périlleux d’un point de vue méthodologique. C’est pourquoi de nombreux experts refusent de se prononcer avant d’avoir davantage de preuves. Pour savoir si l’aducanumab peut avoir une quelconque efficacité, il va falloir attendre la fin des deux essais qui devaient débuter en mars 2020, et devraient durer au moins jusqu’en 2023. On ignore pour l’instant à quel point l’épidémie de Covid-19 a perturbé le démarrage de l’étude.

Deuxièmement, vous rappelez à juste titre que le traitement ne paraît pouvoir avoir d’efficacité qu’administré à haute dose, en continu, sur une longue période. Cela soulève la question de la toxicité de la molécule. Les anticorps ont un effet inflammatoire. Dans EMERGE et ENGAGE, des œdèmes cérébraux ont été observés, qui peuvent occasionner de violents maux de tête. Il conviendra de mettre en balance ces risques et inconvénients avec les bénéfices potentiels du traitement.

Troisièmement, avant de mettre un médicament sur le marché, les autorités de santé évaluent son rapport coût / bénéfice. Les anticorps monoclonaux sont des traitements coûteux. Celui-ci pourrait revenir à 9 000 euros par an et par patient. Compte tenu de ce coût et du nombre considérable de patients potentiellement concernés, les autorités de santé pourraient exiger que la molécule démontre une efficacité relativement importante. Elles pourraient également demander une stricte adhérence au label. En d’autres termes, il se pourrait que ne soient éligibles au remboursement que les patients au stade prodromal ou léger ayant, comme dans les essais, une charge amyloïde importante dans le cerveau. Les autorités de santé pourraient aussi décider de restreindre le traitement aux patients à haut risque, ayant un profil génétique particulier (qui représentait les deux-tiers des patients inclus dans l’essai). Il est donc très improbable que l’aducanumab puisse, dans les prochains mois, et même dans les toutes prochaines années, être accessible en pharmacie pour tous les malades d’Alzheimer.

Quelles autres pistes de recherche sont actuellement en cours pour lutter contre cette maladie ? Pouvons-nous imaginer guérir un jour de la maladie d'Alzheimer ?

Pour certains experts, l’aducanumab est le premier médicament qui agit à la fois sur les symptômes de la maladie et sur ses lésions. C’est le premier traitement qui, au-delà d’une action purement symptomatique, « bloque le processus pathologique ». Selon ces experts, cela validerait l’hypothèse de la cascade amyloïde, que l’on était – à tort – sur le point d’enterrer. Cela justifierait de viser le peptide amyloïde. Et cela encouragerait les autres anticorps monoclonaux en cours de développement, qui agissent par un mécanisme proche.

D’autres experts ont une analyse différente. Pour eux, l’hypothèse amyloïde explique bien les formes de la maladie d’Alzheimer qui surviennent de manière précoce (avant 65 ans). Les formes qui surviennent plus tardivement, notamment après 80 ans, sont beaucoup plus nombreuses et résulteraient quant à elles de mécanismes multiples. Pour cette raison, les approches thérapeutiques qui ne ciblent que la protéine amyloïde risquent de ne pas fonctionner dans ce cas : c’est une combinaison d’interventions qui constituera la meilleure approche.

Deux autres éléments majeurs doivent être pris en considération. D’abord, la prévention. Les personnes qui ont 85 ans aujourd’hui ont significativement moins de risques de développer une maladie d’Alzheimer que les personnes qui avaient le même âge dans les années 1980 ou 1990. L’explication ? Un mode de vie plus favorable à la santé, des mesures de santé publique et des facteurs sociaux, comme l’augmentation du niveau d’études et de l’activité professionnelle des femmes. Ce fait majeur – que l’on ne souligne et dont on ne se réjouit pas assez – est porteur de grands espoirs. Parallèlement aux efforts pour guérir les maladies cérébrales, essayons de conserver le plus longtemps possible notre cerveau en bonne santé.

Ensuite, la compensation et l’adaptation de l’environnement. On peut continuer d’avoir une bonne vie avec des troubles cognitifs, à condition que l’environnement (matériel, humain, technologique, économique, juridique…) soit adapté. C’est tout l’effort de la recherche psychosociale et de la recherche en sciences humaines et sociales : essayer de réduire au maximum l’impact des troubles sur l’autonomie fonctionnelle et la qualité de vie des personnes malades, et faire en sorte que la société de demain soit plus sensibilisée, plus accueillante, plus « inclusive » vis-à-vis des personnes en situation de handicap cognitif.

En somme, se demander si nous pourrons un jour « guérir de la maladie d’Alzheimer », c’est faire l’hypothèse que ce que nous appelons aujourd’hui « maladie d’Alzheimer » – et que l’on appelait il n’y a pas si longtemps « sénilité » – est une réalité monolithique. Or, tous les travaux menés ces dernières années, que ce soit par les sciences biomédicales ou par la recherche psychosociale, suggèrent au contraire que « le phénomène Alzheimer » est une réalité complexe, contrastée, diversifiée. Les choses sont très différentes selon que l’on a affaire à une maladie d’Alzheimer ou à une maladie dite apparentée, comme la maladie à corps de Lewy ; selon que le syndrome démentiel survient avant 65 ans ou après 85 ans ; selon les soutiens et les ressources, internes mais aussi externes, dont la personne peut bénéficier.

Il faut garder à l’esprit cette complexité et cette diversité quand on conduit des recherches thérapeutiques sur la maladie d’Alzheimer. Bâtir une réponse globale au phénomène Alzheimer, c’est à la fois mener de la recherche thérapeutique, réfléchir à des stratégies de prévention et de compensation, et rendre la société plus habitable pour les personnes qui, lorsqu’elles avancent en âge, développent un handicap cognitif.

Il convient surtout de rendre un très vif hommage aux personnes malades d’Alzheimer et à leurs familles qui acceptent de se prêter à la recherche, que celle-ci soit biomédicale ou psychosociale. Car c’est d’abord grâce à elles, à leur patience, à leur engagement en vue du bien commun, que notre réponse au phénomène Alzheimer pourra, demain, être plus efficace et plus pertinente qu’elle ne l’est aujourd’hui.