Cheval de troie pour les bactéries : un nouvel antibiotique prometteur

Stéphane GAYET : Vers 1200 avant Jésus-Christ et afin de venger l’enlèvement d’Hélène, épouse de Ménélas, les Achéens (Grecs) - commandés par Agamemnon - attaquent la ville antique de Troie dont les ruines se trouvent au Nord-Ouest de l’actuelle Turquie, à proximité de la ville de Canakkale, près du détroit des Dardanelles. Troie est à l’époque une ville riche, puissamment protégée par de grandes fortifications et de surcroît un royaume. Or, parmi les chefs Achéens les plus illustres, figurent Achille et Ulysse. Mais les Achéens assiègent Troie en vain pendant 10 ans. La guerre de Troie est racontée, de manière légendaire et poétique, dans l'Iliade d’Homère. Au bout de 10 années de siège, Achille préfère se retirer du combat et cette décision est un coup dur pour les Achéens. Mais c’est sans compter sur Ulysse dont le génie, inspiré selon la légende par la déesse Athéna, le conduit à concevoir une stratégie qui fera date dans l’histoire de l’humanité. Il fait construire un immense et magnifique cheval dont l’intérieur est aménagé en habitacle, pouvant abriter sans doute de l’ordre de quelques dizaines de guerriers. Ce gigantesque cheval contenant des guerriers dissimulés est amené devant la porte de la ville de Troie puis laissé là. Ulysse arrive à faire croire aux Troyens que ce magnifique et imposant cheval est une offrande à la déesse Athéna. Ensuite les Achéens s’éloignent de la ville pour que les Troyens pensent qu’ils abandonnent le combat. Non sans hésitation, les Troyens se décident à faire entrer le somptueux cheval à l’intérieur de la ville fortifiée. Pendant la nuit, les guerriers achéens en sortent, neutralisent les gardes et ouvrent les portes de la ville, ce qui va conduire à la victoire décisive sur les Troyens.

L’expression légendaire de « cheval de Troie » fait aujourd’hui florès plus que jamais. Cette stratégie est tellement habile qu’elle est utilisée soit comme plan d’attaque, soit par analogie pour décrire des phénomènes observés. Le concept de cheval de Troie consiste à tromper un ennemi en dissimulant une arme redoutable dans une enveloppe tout à fait rassurante. Il est utilisé par les développeurs de virus informatiques. C’est également une ruse employée par certains cambrioleurs (petit enfant léger, caché à l’intérieur du carton d’un gros appareil électroménager qui est introduit dans un domicile par de faux livreurs). Par analogie, on dit que les bactéries pathogènes qui s’introduisent dans notre corps en étant dissimulées et en même temps protégées à l’intérieur d’amibes banales et non pathogènes ont recours à une stratégie de cheval de Troie (cas notamment des légionelles et du vibrion cholérique, mais ce ne sont pas les seules). C’est aussi le cas des plantes exotiques vendues en pot et dont le terreau contient un ver géant tueur de lombrics (vers de terre), qui envahit un jardin en se multipliant de façon autonome (un seul individu se reproduit lui-même et presque à l’infini).

Nos relations avec les bactéries sont vraiment complexes. Ces êtres vivants microscopiques (quelques millièmes de millimètre) sont la forme de vie la plus abondante. Les bactéries sont naturellement présentes dans le sol, l'eau et de façon moindre l'air, ainsi qu'à la surface des plantes et des animaux. Elles sont pour l'immense majorité d'entre elles utiles. Les bactéries du sol ou telluriennes décomposent les matières organiques pour les transformer en humus, celles de l'intestin participent activement à la digestion des aliments pour les transformer en nutriments assimilables ainsi qu'à la synthèse de vitamines, tandis que celles de la peau et des muqueuses en général contribuent à nous protéger des bactéries pathogènes grâce à un effet dit de barrière, etc. Les bactéries sont en outre largement utilisées dans le domaine agroalimentaire pour transformer les matières premières solides ou liquides. L’exemple tout à fait typique est celui de la fermentation bactérienne du lactose en acide lactique, qui est à la base de la transformation du lait en produits laitiers fermentés : yaourt, fromages et tous les dérivés fermentés du lait, à la fois plus digestes et plus conservables que le lait simple.

Mais alors, que sont les bactéries pathogènes ? Il faut retenir que, dans le monde bactérien qui est presque infini, la non-dangerosité – et de surcroît son opposé, l’utilité - est réellement la règle générale, alors que la pathogénicité est l’exception.

Les espèces bactériennes pathogènes ou plutôt potentiellement pathogènes pour l’homme – dont le nombre n’excède guère la centaine, nombre infime si on le rapproche des centaines de milliards d’espèces bactériennes du monde vivant - ont essentiellement le corps humain pour habitat principal, parfois l’animal et plus rarement l’environnement inerte (eau).

Les bactéries potentiellement pathogènes – que nous qualifierons de pathogènes – ont été efficacement et même spectaculairement terrassées par l’arrivée des premiers antibiotiques dans la première moitié du XXe siècle. Mais elles ont développé des résistances qui ne sont devenues réellement préoccupantes qu’au tout début des années 1980, c’est-à-dire lorsque la pandémie sidéenne a commencé. Il est stupéfiant de constater à quel point ces simples cellules que sont les bactéries parviennent à s’adapter à la plupart des antibiotiques afin de résister à leur action tueuse. Cette résistance bactérienne est remarquablement efficace et elle n’en finit pas de nous surprendre et nous déconcerter. S’il faut des années de travail à une équipe de recherche pour mettre au point un nouvel antibiotique, il suffit assez souvent de quelques mois à un ensemble de souches bactériennes attaqué par cet antibiotique pour que l’une d’entre elles parvienne à trouver une parade et à échapper à son action tueuse. Il s’avère ainsi que l’adaptabilité des bactéries fait jeu égal avec notre intelligence cérébrale.

Un antibiotique est un médicament qui diffuse dans tout notre corps. Il doit donc se montrer aussi doux que possible vis-à-vis de nos propres cellules. Il se distingue en cela de manière radicale d’un désinfectant qui a une action au contraire brutale sur les bactéries, ce qui est permis par le fait qu’il agit en dehors du corps humain ou parfois sur la peau saine dans le cas des désinfectants cutanés. Un antibiotique a de ce fait une cible précise à l’intérieur de la cellule bactérienne qu’il doit déjà pénétrer. Il existe une dizaine de familles d’antibiotiques. Chaque famille est caractérisée par sa structure chimique et sa cible bactérienne. Les cibles bactériennes des antibiotiques les plus fréquentes sont, depuis l’extérieur vers l’intérieur de la bactérie : la paroi, la membrane plasmique, les organites cytoplasmiques impliqués dans la synthèse des protéines – dont les ribosomes – et le processus de réplication de l’ADN de la bactérie (processus indispensable à la multiplication bactérienne). Pour agir sur sa cible, l’antibiotique doit commencer par se fixer sur un récepteur de cette cible (selon le principe général de la chimie du vivant ou biochimie).

Les mécanismes de résistance bactérienne aux antibiotiques sont fort diversifiés. Ils varient en fonction des espèces bactériennes et des antibiotiques. Il arrive qu’un même mécanisme de résistance soit présent chez des espèces différentes d’une même famille bactérienne. Il est très fréquent qu’un même mécanisme de résistance concerne plusieurs antibiotiques au sein d’une même famille d’antibiotiques. Ce domaine de la bactériologie est en effet devenu riche et complexe.

La résistance d’une souche bactérienne a un antibiotique donné est gouvernée par au moins un gène, c’est-à-dire une unité fonctionnelle de l’ADN bactérien ; l’ADN concerné peut être, soit l’ADN génomique ou chromosomique (résistance transférable à la descendance), soit au contraire de l’ADN plasmidique (non chromosomique : résistance transférable à d’autres bactéries se trouvant à proximité).

Les principaux mécanismes de résistance des bactéries aux antibiotiques sont les suivants : les pores de la paroi bactérienne par lesquels un antibiotique pénètre peuvent se fermer à cet antibiotique et l’empêcher de pénétrer ; un antibiotique qui a franchi la paroi bactérienne peut être rejeté à l’extérieur par une sorte de pompe (efflux) ; la bactérie peut produire une enzyme qui inactive un antibiotique ou souvent plusieurs antibiotiques d’une même famille (pénicillinase, céphalosporinase, bêtalactamase, carbapénémase…) ; le récepteur bactérien de la cible de l’antibiotique peut se modifier, ce qui l’empêche de se fixer sur elle et d’agir.

L’application de la stratégie du cheval de Troie à la lutte contre la résistance bactérienne aux antibiotiques : cela consiste à dissimuler un antibiotique auquel une bactérie résiste, à l’aide d’une molécule familière et même indispensable à cette bactérie. L’antibiotique masqué par cette molécule parvient ainsi à pénétrer la bactérie alors que seul il n’y parvient pas. Mais ce stratagème ne fonctionne que pour le mécanisme de résistance par fermeture des pores ou celui par efflux. L’idée à l’origine de ce cheval de Troie est la suivante : toutes les bactéries pathogènes (à part les borrélia) ont besoin de fer et leur besoin devient important lors d’une infection (en raison d’une multiplication intense) ; assez vite, en cas d’infection, les bactéries ayant un gros besoin en fer souffrent d’une pénurie de ce métal. Pour pallier cette pénurie, elles produisent des molécules spécialisées dans la captation du fer : les sidérophores. Elles libèrent des sidérophores dans leur milieu puis les reprennent lorsqu’ils sont chargés en fer. On a eu l’idée d’utiliser la molécule sidérophore – il en existe plusieurs types en fait – pour masquer un antibiotique auquel la bactérie est résistante par imperméabilité de sa paroi, par rejet (efflux actif), mais aussi par production d’une enzyme inactivatrice. La bactérie est donc trompée et accepte l’antibiotique sans le rejeter, ce qui permet à l’antibiotique de se trouver à forte concentration dans la bactérie et ainsi être moins contrarié dans son action par une éventuelle enzyme inactivatrice. La voie du cheval de Troie est donc une nouvelle stratégie de lutte contre la résistance des bactéries aux antibiotiques. Elle n’est pas applicable à tous les types de résistance, mais les premiers résultats sont vraiment encourageants.

Le céfidérocol (S-649266) est un antibiotique de type céphalosporine (donc faisant partie de la grande famille des bêtalactamines) qui est masqué grâce à un sidérophore lui servant de cheval de Troie. Ce nouvel antibiotique expérimental est à un stade de développement déjà avancé et s’avère efficace vis-à-vis d’une large variété de bactéries pathogènes, y compris des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques commercialisés.

Le céfidérocol est surtout intéressant vis-à-vis des bactéries à Gram négative qui présentent un niveau élevé de résistance aux antibiotiques et sont responsables d’infections liées aux soins chez des personnes affaiblies (soins continus, réanimation, cancérologie, néphrologie, urologie, néonatalogie…). Cette molécule en développement devrait permettre de contrôler des infections urinaires, pulmonaires, liées à un cathéter vasculaire ou post-opératoires, et y compris des infections graves comme des septicémies souvent mortelles dans ce contexte.

Les bactéries concernées sont particulièrement les entérobactéries hautement résistantes aux antibiotiques (et émergentes) par production d’une carbapénémase (enzyme inactivant les carbapénèmes, antibiotiques haut de gamme pour l’usage hospitalier). On désigne ces bactéries par le sigle EPC (entérobactéries productrices de carbapénémase). C’est aussi le cas du bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa), bacille à Gram négative souvent en cause dans les infections liées aux soins et possédant par nature une forte résistance aux antibiotiques qui se trouve encore accentuée du fait de la pression de sélection à l’hôpital.

La stratégie du cheval de Troie est explorée avec d’autres molécules dissimulatrices que les sidérophores. C’est donc tout un nouveau domaine de recherche en matière de lutte contre la résistance des bactéries aux antibiotiques. Les avancées réalisées dans cette voie qui est d’un type nouveau ont été permises grâce à la biologie moléculaire qui a atteint un niveau de performance et de précision élevé. Mais cette recherche est fort coûteuse, il ne faut pas le perdre de vue. Pendant que les chercheurs s’activent à grands frais pour trouver comment vaincre ou contourner la résistance des bactéries aux antibiotiques, celles-ci s’activent sans rien dépenser pour inventer d’autres moyens d’échapper à ces molécules tueuses.

La méthode du cheval de Troie s’applique bien aux microorganismes, tout particulièrement aux bactéries résistantes aux antibiotiques. Il est possible qu’elle trouve des applications dans d’autres domaines, par exemple pour contourner des mécanismes physiologiques qui empêchent certains médicaments autres que les antibiotiques d’atteindre leur cible.