Ces astuces génétiques que développent les animaux à la forte longévité<!-- --> | Atlantico.fr
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Des éléphants se mettent en formation protectrice sur une plaine herbeuse à la réserve d'Ol Kinyei à Maasai Mara, dans le comté de Narok au Kenya.
Des éléphants se mettent en formation protectrice sur une plaine herbeuse à la réserve d'Ol Kinyei à Maasai Mara, dans le comté de Narok au Kenya.
©AFP / Tony Karumba

ADN

Certaines espèces d'animaux vivent des vies étonnamment longues. En étudiant leurs spécificités, les chercheurs espèrent identifier les facteurs affectant la longévité humaine.

Bob Holmes

Bob Holmes

Bob Holmes est un journaliste scientifique. Il écrit pour Knowable Magazine.

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La vie, pour la plupart d'entre nous, se termine bien trop tôt - d'où les efforts des chercheurs biomédicaux pour trouver des moyens de retarder le processus de vieillissement et de prolonger notre séjour sur Terre. Mais il existe un paradoxe au cœur de la science du vieillissement : la grande majorité des recherches se concentre sur les mouches des fruits, les vers nématodes et les souris de laboratoire, car ils sont faciles à utiliser et de nombreux outils génétiques sont disponibles. Et pourtant, l'une des principales raisons pour lesquelles les généticiens ont choisi ces espèces en premier lieu est qu'elles ont une courte durée de vie. En effet, nous avons appris la longévité des organismes qui réussissent le moins bien au jeu.

Aujourd'hui, un petit nombre de chercheurs adoptent une approche différente et étudient des créatures dont la durée de vie est inhabituellement longue - celles qui, pour des raisons évolutives quelconques, ont été imprégnées d'une durée de vie beaucoup plus longue que les autres créatures auxquelles elles sont étroitement liées. L'espoir est qu'en explorant et en comprenant les gènes et les voies biochimiques qui confèrent une longue vie, les chercheurs pourront finalement découvrir des astuces qui peuvent également prolonger notre propre durée de vie. 

Tout le monde a une idée approximative de ce qu'est le vieillissement, simplement en le vivant comme il se passe pour lui-même et pour les autres. Notre peau s'affaisse, nos cheveux deviennent gris, les articulations se raidissent et grincent - autant de signes que nos composants - c'est-à-dire les protéines et autres biomolécules - ne sont plus ce qu'ils étaient. En conséquence, nous sommes plus sujets aux maladies chroniques telles que le cancer, la maladie d'Alzheimer et le diabète - et plus nous vieillissons, plus nous risquons de mourir chaque année. « Vous vivez, et en vivant, vous produisez des conséquences négatives comme des dommages moléculaires. Ces dommages s'accumulent avec le temps », explique Vadim Gladyshev, qui étudie le vieillissement à la Harvard Medical School. "Essentiellement, c'est le vieillissement." 

Cela se produit plus rapidement pour certaines espèces que pour d'autres, cependant - le schéma le plus clair est que les plus gros animaux ont tendance à vivre plus longtemps que les plus petits. Mais même après avoir tenu compte de la taille, d'énormes différences de longévité subsistent. Une souris domestique ne vit que deux ou trois ans, tandis que le rat-taupe nu, un rongeur de taille similaire, vit plus de 35 ans. Les baleines boréales sont énormes - le deuxième plus grand mammifère vivant - mais leur durée de vie de 200 ans est au moins le double. vous vous attendez compte tenu de leur taille. Les humains aussi sont aberrants : nous vivons deux fois plus longtemps que nos plus proches parents, les chimpanzés.

Regardez "Les clés d'un vieillissement réussi", un événement en ligne qui s'est tenu le 6 mai 2021. Des ressources supplémentaires sont disponibles ici.

Chauves-souris au-dessus de la moyenne

Les Mathusalems animaux les plus remarquables sont peut-être parmi les chauves-souris. Un individu de Myotis brandtii, une petite chauve-souris d'environ un tiers de la taille d'une souris, a été recapturé, toujours vigoureux et solide, 41 ans après avoir été bagué pour la première fois. C'est particulièrement étonnant pour un animal vivant à l'état sauvage, déclare Emma Teeling, biologiste de l'évolution des chauves-souris à l'University College Dublin, qui a co-écrit une revue explorant la valeur des chauves-souris dans l'étude du vieillissement dans la revue annuelle 2018 des biosciences animales. "Cela équivaut à environ 240 à 280 années humaines, avec peu ou pas de signe de vieillissement", dit-elle. « Les chauves-souris sont donc extraordinaires. La question est, pourquoi? 

Il y a en fait deux façons de penser à la question de Teeling. Premièrement : quelles sont les raisons évolutives pour lesquelles certaines espèces ont une longue durée de vie, tandis que d'autres non ? Et deuxièmement : quelles sont les astuces génétiques et métaboliques qui leur permettent de faire cela ? 

Les réponses à la première question, du moins à grands traits, deviennent assez claires. La quantité d'énergie qu'une espèce devrait consacrer à la prévention ou à la réparation des dommages causés par la vie dépend de la probabilité qu'un individu survive assez longtemps pour bénéficier de tout cet entretien cellulaire. "Vous voulez investir suffisamment pour que le corps ne s'effondre pas trop rapidement, mais vous ne voulez pas surinvestir", explique Tom Kirkwood, biogérontologue à l'Université de Newcastle au Royaume-Uni. "Vous voulez un corps qui a de bonnes chances de rester en bon état aussi longtemps que vous avez une probabilité statistique décente de survivre."

Cela implique qu'un petit rongeur qui se précipite comme une souris n'a pas grand-chose à gagner en investissant beaucoup dans l'entretien, car il finira probablement comme le déjeuner d'un prédateur dans quelques mois de toute façon. Ce faible investissement signifie qu'il devrait vieillir plus rapidement. En revanche, des espèces telles que les baleines et les éléphants sont moins vulnérables à la prédation ou à d'autres coups du destin aléatoires et sont susceptibles de survivre assez longtemps pour récolter les bénéfices d'une machinerie cellulaire mieux entretenue. Il n'est pas non plus surprenant que des groupes tels que les oiseaux et les chauves-souris - qui peuvent échapper aux ennemis en volant - aient tendance à vivre plus longtemps que prévu compte tenu de leur taille, dit Kirkwood. Il en va de même pour les rats-taupes nus, qui vivent leur vie dans des terriers souterrains où ils sont en grande partie à l'abri des prédateurs. 

Mais la question à laquelle les chercheurs veulent le plus urgemment répondre est la seconde : comment les espèces à longue durée de vie parviennent-elles à retarder le vieillissement ? Ici aussi, l'esquisse d'une réponse commence à émerger alors que les chercheurs comparent des espèces qui diffèrent par leur longévité. Les espèces à longue durée de vie, ont-ils découvert, accumulent les dommages moléculaires plus lentement que les espèces à courte durée de vie. Les rats-taupes nus, par exemple, ont un ribosome exceptionnellement précis, la structure cellulaire responsable de l'assemblage des protéines. Il ne fait qu'un dixième du nombre d'erreurs par rapport aux ribosomes normaux, selon une étude menée par Vera Gorbunova, biologiste à l'Université de Rochester. Et ce ne sont pas seulement les rats-taupes : dans une étude de suivi comparant 17 espèces de rongeurs de longévité variable, l'équipe de Gorbunova a découvert que les espèces à longue durée de vie, en général, avaient tendance à avoir des ribosomes plus précis. 

Les protéines des rats-taupes nus sont également plus stables que celles des autres mammifères, selon une recherche menée par Rochelle Buffenstein, gérontologue comparative chez Calico, une spin-off de Google axée sur la recherche sur le vieillissement. Les cellules de cette espèce ont un plus grand nombre d'une classe de molécules appelées chaperons qui aident les protéines à se replier correctement. Ils ont également des protéasomes plus vigoureux, des structures qui éliminent les protéines défectueuses. Ces protéasomes deviennent encore plus actifs lorsqu'ils sont confrontés au stress oxydatif, des produits chimiques réactifs qui peuvent endommager les protéines et d'autres biomolécules ; en revanche, les protéasomes des souris deviennent moins efficaces, permettant ainsi aux protéines endommagées de s'accumuler et d'altérer le fonctionnement de la cellule.

L'ADN semble également être mieux conservé chez les mammifères qui vivent plus longtemps. Lorsque l'équipe de Gorbunova a comparé l'efficacité avec laquelle 18 espèces de rongeurs réparaient un type particulier de dommage (appelé une cassure double brin) dans leurs molécules d'ADN, ils ont découvert que les espèces ayant une durée de vie plus longue, telles que les rats-taupes nus et les castors, surpassaient les rats-taupes nus et les castors. espèces comme les souris et les hamsters. La différence était en grande partie due à une version plus puissante d'un gène connu sous le nom de Sirt6, qui était déjà connu pour affecter la durée de vie des souris.

Regarder « l'horloge épigénétique »

Mais ce ne sont pas seulement les gènes eux-mêmes qui souffrent à mesure que les animaux vieillissent - il en va de même pour leur schéma d'activation. Un moyen important pour les cellules d'activer et de désactiver les gènes au bon moment et au bon endroit consiste à attacher des étiquettes chimiques appelées groupes méthyle aux sites qui contrôlent l'activité des gènes. Mais ces balises – également connues sous le nom de marques épigénétiques – ont tendance à devenir plus aléatoires avec le temps, ce qui rend l'activité des gènes moins précise. En fait, le généticien Steve Horvath de l'UCLA et ses collègues ont découvert qu'en évaluant l'état d'un ensemble de près de 800 sites de méthylation dispersés dans le génome, ils peuvent estimer de manière fiable l'âge d'un individu par rapport à la durée de vie maximale de son espèce. Cette "horloge épigénétique" vaut pour les 192 espèces de mammifères que l'équipe de Horvath a examinées jusqu'à présent. 

Notamment, les marques épigénétiques des mammifères à longue durée de vie mettent plus de temps à se dégrader, ce qui signifie vraisemblablement que leurs gènes maintiennent plus longtemps l'activité juvénile. Chez les chauves-souris, par exemple, les chauves-souris qui vivent le plus longtemps ont souvent le taux de changement de méthylation le plus lent, tandis que les espèces à vie plus courte changent plus rapidement (voir schéma).

Les espèces de chauves-souris qui réussissent mieux à réguler l'activité de leurs gènes ont également tendance à vivre plus longtemps. Pour 26 espèces de chauves-souris de longévité variable, les chercheurs ont comparé le taux de méthylation de l'ADN - un indicateur de la rapidité avec laquelle l'activité génétique des animaux est perturbée - à leur quotient de longévité, qui indique la durée de vie de chaque espèce par rapport à un mammifère typique de sa taille corporelle.

En creusant plus profondément, Horvath découvre que certains sites de méthylation peuvent prédire la durée de vie d'une espèce, quel que soit l'âge auquel il les échantillonne. "Pour moi, c'est un miracle", dit-il. « Disons que vous allez dans la jungle et que vous trouvez une nouvelle espèce – cela pourrait être une nouvelle chauve-souris ou tout autre mammifère. Je peux vous dire assez précisément la durée de vie maximale de l'espèce. Les indices de méthylation prédisent également la durée de vie maximale des races de chiens, qui pourraient devenir un organisme d'étude important pour le vieillissement (voir encadré : "Ce que Rover sait"). Ces méthylations liées à la durée de vie ont tendance à être associées à des gènes liés au développement, selon Horvath, bien que des connexions plus détaillées restent à établir. Il espère que ces travaux, qui ne sont pas encore publiés, pourront éventuellement orienter les chercheurs vers des gènes qui sont essentiels pour réguler la durée de vie et le vieillissement. 

Les améliorations des techniques moléculaires donnent déjà aux chercheurs des outils plus puissants pour démêler les façons dont les organismes à durée de vie extraordinaire peuvent différer de l'ordinaire. Une technique prometteuse consiste à séquencer non pas l'ADN dans les cellules, mais l'ARN messager. Les gènes individuels sont copiés dans l'ARNm comme première étape dans la production de protéines, de sorte que le séquençage de l'ARNm révèle quels gènes du génome sont actifs à un moment donné. Ce profil - appelé transcriptome - donne une vision plus dynamique de l'activité d'une cellule que la simple liste des gènes du génome.

L'équipe de Gladyshev, par exemple, a séquencé les transcriptomes de cellules du foie, des reins et du cerveau de 33 espèces de mammifères, puis a recherché des modèles corrélés à la durée de vie. Ils en ont trouvé beaucoup, y compris des différences dans les niveaux d'activité de nombreux gènes impliqués dans les fonctions de maintenance cellulaire telles que la réparation de l'ADN, la défense antioxydante et la détoxification. 

Autres chemins vers la vieillesse

Plus récemment, l'équipe de Teeling a étudié des chauves-souris Myotis myotis de cinq gîtes en France pendant huit ans, capturant chaque chauve-souris chaque année et prélevant de petits échantillons de sang pour le séquençage du transcriptome. Cela leur a permis de suivre l'évolution des transcriptomes des chauves-souris au fur et à mesure qu'elles vieillissaient et de comparer le processus à celui des souris, des loups et des humains - la seule autre espèce pour laquelle des données de transcriptome à long terme similaires étaient disponibles. "À mesure que les chauves-souris vieillissent", s'est demandé Teeling, "montrent-elles le même dérèglement que nous montrerions en vieillissant?" 

La réponse, il s'est avéré, était non. Alors que les autres mammifères produisaient de moins en moins de molécules d'ARNm liées aux fonctions de maintenance telles que la réparation de l'ADN et la stabilité des protéines à mesure qu'ils vieillissaient, les chauves-souris ne le faisaient pas. Au lieu de cela, leurs systèmes de maintenance semblaient se renforcer à mesure qu'ils vieillissaient, produisant davantage d'ARNm liés à la réparation. 

Les sceptiques notent que des preuves concluantes manquent encore, car la présence de plus de molécules d'ARNm ne signifie pas nécessairement un entretien plus efficace. "C'est une première étape importante, mais ce n'est que cela", déclare Steven Austad, biogérontologue à l'Université d'Alabama à Birmingham. Pourtant, le fait que l'analyse ait identifié des processus déjà liés à la longévité, tels que la réparation de l'ADN et la maintenance des protéines, suggère que d'autres gènes signalés par cette méthode pourraient être des pistes solides : "Nous pourrions alors aller chercher de nouvelles voies que nous avons". pas encore exploré », déclare Teeling. En particulier, l'équipe a trouvé 23 gènes qui deviennent beaucoup plus actifs avec l'âge chez les chauves-souris mais moins actifs chez les autres mammifères. Ils s'intéressent aujourd'hui à ces gènes, dans l'espoir de découvrir de nouveaux leviers pour modifier le cours du vieillissement. 

L'un des principes qui commencent à émerger des études comparatives sur le vieillissement est que différentes espèces peuvent suivre des chemins différents vers la longévité. Tous les mammifères à longue durée de vie doivent retarder l'apparition du cancer, par exemple. Pour ce faire, les éléphants possèdent plusieurs copies des principaux gènes suppresseurs de tumeurs, de sorte que chaque cellule dispose de sauvegardes si un gène se brise pendant l'usure de la vie. Les rats-taupes nus, en revanche, acquièrent une résistance au cancer grâce à une molécule inhabituelle impliquée dans le collage des cellules, tandis que les baleines boréales ont amplifié leurs voies de réparation de l'ADN.

Les géroscientifiques ont tendance à considérer cette diversité de solutions comme une aide dans leur quête, et non comme un problème. "Cela rend notre travail plus difficile, mais en fait plus intéressant", déclare Austad. "En étudiant la diversité des façons d'atteindre un vieillissement lent et une longue vie, je pense que nous sommes plus susceptibles de tomber sur des choses qui se traduisent plus facilement pour les humains." 

Pouvons-nous vivre plus longtemps et en meilleure santé en apprenant à ressembler davantage à des rats-taupes, des chauves-souris et des baleines boréales nus ? Pas de sitôt, mais les premiers résultats de la recherche sur ces Mathusalems animaux sont définitivement prometteurs. 

Ce que Rover sait

Les animaux n'ont pas besoin d'avoir une durée de vie extrêmement longue, comme les chauves-souris, pour donner un aperçu significatif de la longévité. Prenez les chiens, par exemple. Les races varient considérablement en durée de vie moyenne, des mastiffs qui ne vivent que sept ans aux caniches jouets et à certains petits terriers qui ont en moyenne 13 à 14 ans. (Curieusement, les petites races vivent généralement plus longtemps que les grandes - à l'opposé du schéma observé lorsque les espèces sont comparées .) 

"Les chiens sont une espèce formidable pour étudier le vieillissement", déclare Daniel Promislow, généticien évolutionniste à l'Université de Washington et co-auteur d'une revue sur le sujet prévue pour la revue annuelle 2022 de la bioscience animale. Non seulement leur longévité varie considérablement, mais parce qu'ils vivent avec des gens, ils partagent également des facteurs de risque environnementaux. Mieux encore, chaque chien est accompagné de son propre assistant de recherche – un propriétaire engagé qui surveille de près son chien. "Lorsque je donne un séminaire sur mes recherches sur les mouches des fruits, personne ne vient me voir et me dit:" J'adore les mouches des fruits. "Mais les gens aiment les chiens", déclare Promislow. 

Promislow est codirecteur d'une nouvelle initiative, connue sous le nom de Dog Aging Project, qui vise à découvrir les raisons des différences de race à race en matière de longévité. Le projet recrute 30 000 chiens de famille, de race pure et mixtes, de partout aux États-Unis pour suivre leur santé, leur longévité et leur maladie. (Le projet recrute toujours des chiens mais prévoit d'avoir tous les participants canins dont il a besoin d'ici la mi-2022.) Les scientifiques séquenceront les génomes de 8 500 animaux et effectueront des mesures plus détaillées de l'activité des gènes et d'autres processus pour 1 000 autres. Cela devrait leur permettre d'identifier les gènes liés aux différences de race en matière de vieillissement et de longévité. 

—Bob Holmes

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.

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