Variant brésilien : cet autre (et tragique) échec qui nous pend au nez ?

Source : https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update---16-march-2021

En France, les premiers cas associés à ce variant P.1 ont été officiellement recensés le 04/02/2021 dans le Var, en région AURA, et à La Réunion. Parmi ces cas on recensait notamment une importation directe depuis Manaus via un transit par Sao Paulo, Francfort puis Marseille ; ou une contamination d’un soignant exerçant dans les hôpitaux de Genève et associée à une dizaine de cas secondaires en France. Des cas sont régulièrement détectés, encore récemment chez un écolier et dans l’entourage d’un collégien dans l’Orne, provoquant la fermeture de 2 classes. Cependant, d’après les données récentes fournies par Santé Publique France via les « enquêtes flash », on note que la proportion du variant P.1 reste très faible parmi les séquences analysées (de l’ordre de 0,1% début mars). Il est encore tôt pour évaluer la menace que représente ce variant en France. On sait qu’il est notamment porteur de mutations associées à une transmissibilité accrue (notamment la N501Y), ainsi que de mutations associées à l’échappement immunitaire (notamment E484K et K417T). Il possède donc un potentiel préoccupant mais semble pour l’instant contenu. Il faut cependant rappeler que « l’ensemencement » du territoire par ce variant (nombre de cas initialement importés) est très nettement inférieur à ce que nous avons observé avec le variant britannique B.1.1.7. Il pourrait donc s’écouler plus de temps avant que le variant P.1 n’atteigne le seuil critique à partir duquel il pourrait entrer en phase d’expansion rapide. Il faut également rappeler que les cas associés au variant P.1 (ainsi qu’au variant sud-africain B.1.351) sont soumis à des règles de gestion sanitaire renforcées par rapport aux autres variants. Les cas contacts de 1^er niveau (directement exposé au porteur du variant), doivent effectuer un test de dépistage dès J0 et le répéter à J7 s’il est négatif. L’isolement est allongé à 10 jours pour les infectés et cas contacts. Pour les porteurs du variant, l’isolement ne peut être levé qu’à partir de J10 à condition de ne plus avoir de fièvre depuis plus de 48h et après un test négatif. Si le test de sortie d’isolement est toujours positif, la quarantaine est prolongée de 7 jours. Les règles de contact tracing sont également renforcées, avec un « contact warning ». Ainsi les cas contacts de 1^er niveau (directement exposé au porteur du variant), doivent contacter à leur tour les personnes qu’elles ont côtoyé (cas contacts de 2^ème niveau) afin que celles-ci renforcent leur respect des mesures barrières et réduisent leurs interactions sociales pendant 7 jours, recourent au télétravail, et procèdent à un dépistage au moindre symptôme évocateur. Des règles spécifiques sont également appliquées à l’école avec la fermeture totale de classe dès qu’un des élèves est, soit lui-même porteur du variant P.1, soit cas contact d’un infecté par ce variant. Ces mesures participent probablement de l’absence d’expansion significative de ce variant en France à ce jour.  

Quelles sont ses caractéristiques ? Est-il plus dangereux ?

Claude-Alexandre Gustave : Le variant P.1 a été initialement identifié dans la région de Manaus (Brésil) mi-décembre 2020. Il représentait alors déjà 42% des séquences analysées localement, alors qu’il était totalement absent des génomes récoltés entre mars et novembre 2020. Il semble donc avoir connu une expansion fulgurante dans la région amazonienne à la toute fin d’année 2020. Ce variant P.1 est défini par 25 mutations incluant notamment 17 mutations ponctuelles associée à un changement d’acide-aminé dont 10 concernent la protéine Spike (protéine impliquée dans la fixation du virus sur nos cellules via notre récepteur ACE2, et également cible des anticorps neutralisants). Parmi ces mutations, on compte notamment la mutation N501Y. Comme chez les variant britannique B.1.1.7, ou le variant sud-africain B.1.351 notamment, cette mutation est associée à une affinité augmentée de la protéine Spike pour notre récepteur ACE2. Elle participe donc d’une transmissibilité accrue. Selon les premières études épidémiologiques et modélisations établies à partir des données brésiliennes, cette transmissibilité pourrait être encore supérieure à celle du variant britannique B.1.1.7. Alors que le variant B.1.1.7 est 50 à 70% plus transmissible que les souches « historiques » de SARS-CoV-2, le variant P.1 serait 40 à 120%, voire 140 à 180% plus transmissible que les souches « historiques » de SARS-CoV-2. Il constitue donc à ce jour, le variant le plus transmissible. Récemment, une étude a même montré que ce variant P.1, ainsi que le variant sud-africain B.1.351, avaient acquis la capacité d’infecter les rongeurs « sauvages », alors qu’auparavant, SARS-CoV-2 ne pouvait infecter que des rongeurs transgéniques porteurs du récepteur ACE2 humain. Ces deux variants ont donc acquis un nouveau réservoir dans lequel ils vont pouvoir accélérer leur diffusion et leur évolution.

Deux autres mutations préoccupantes sont identifiées, K417T et E484K, car elles semblent associées à la résistance de ce variant vis-à-vis de la neutralisation par des anticorps induits par les autres lignées virales ; on parle d’échappement immunitaire. Ce phénomène a été décrit à partir d’anticorps monoclonaux (Pour E484K ; pour K417T ). La résistance à la neutralisation par les anticorps peut s’associer à une baisse d’efficacité de l’immunité acquise contre la transmission virale, et une réduction de la protection contre la progression de l’infection vers une forme pneumonique. Les données brésiliennes suggèrent que les réinfections sont effectivement 25 à 61% plus fréquentes avec ce variant P.1. Les données de Manaus indiquaient une part de population immunisée contre SARS-CoV-2 d’environ 78% lorsque ce variant a été identifié en décembre 2020. A partir de cette période, Manaus a connu sa pire vague de COVID, avec 4 fois plus de cas qu’au pire moment de 2020, des hôpitaux submergés au point d’être à court d’oxygène pour leurs services de réanimation. Durant cette vague massive, 28% des cas ont été attribués à des réinfections par le variant P.1. Ceci suggère que les réinfections associées au variant P.1 sont fréquentes ; mais cela indique également que malgré une population immunisée à 78%, l’immunité collective semble avoir été totalement inefficace non-seulement contre les réinfections, mais également contre les formes sévères de COVID.

Se pose alors la question de l’efficacité vaccinale face à ce variant. A ce stade, peu ou pas de données cliniques sont disponibles. Le vaccin J&J est souvent évoqué comme étant efficace à 85% contre les formes sévères associées à ce variant P.1. C’est une erreur. Il suffit de lire la page 37 du dossier fourni par J&J à la FDA (agence américaine du médicament) pour constater qu’aucun cas associé au variant P.1 n’a été observé durant les essais cliniques ; il s’agissait de cas associés à la souche historique Wuhan-H1 D614G, ainsi que du variant P.2 (qui ne porte ni la mutation N501Y, ni la mutation K417T). Pour les vaccins à ARNm ou pour le vaccin d’AstraZeneca, aucune étude clinique n’a encore évalué leur efficacité face au variant P.1. On ne dispose donc que d’études in vitro. Pour le vaccin à vecteur adénoviral d’AstraZeneca, on dispose d’une seule étude de neutralisation virale in vitro, démontrant une réduction de cette neutralisation d’un facteur 2,9. L’impact du variant P.1 sur l’immunité humorale induite par ce vaccin semble donc bien inférieur à l’effet du variant sud-africain B.1.351 qui provoque un effondrement de la neutralisation par un facteur 9 ! Pour les vaccins à ARNm, la réduction de neutralisation virale varie d’un facteur 2,6, alors qu’elle diminue d’un facteur 7 à 9 avec le variant B.1.351. Le variant P.1 pourrait donc être mieux « couvert » par les vaccins actuels que le variant sud-africain B.1.351 qui démontre une grande capacité d’échappement immunitaire. La bonne nouvelle est que les vaccins 2.0 en cours de développement contre le variant sud-africain B.1.351, devraient fournir une protection croisée satisfaisante contre le variant P.1. En effet, une étude récemment publiée semble indiquer que les individus immunisés par le variant B.1.351 possèdent des anticorps qui neutralisent trois fois mieux le variant P.1.

Quant à l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+, bien qu’elle ne protège pas contre la survenue de forme sévères de COVID, elle est corrélée à la survie lors de ces formes sévères. Pour le moment, peu d’études sont publiées au sujet de l’impact de ces variants sur l’immunité cellulaire. Cependant, les données disponibles à ce jour ne montrent pas d’impact des mutations des variants B.1.1.7, ou B.1.351 ou P.1 sur les cibles (épitopes) des lymphocytes T CD8.

Enfin, en terme de virulence et de létalité, bien que les données épidémiologiques n’aient pas confirmé de modification, les médecins et scientifiques brésiliens alertent sans relâche la communauté internationale devant une vague épidémique massive qui s’étend désormais à l’ensemble du Brésil sous l’effet de ce variant P.1. Le pays connaît une mortalité record alors que la tension hospitalière est telle que près de 80% des services de réanimations sont désormais dans l’incapacité d’accueillir de nouveaux patients. Les médecins signalent également une létalité significative chez des patients de 20 à 30 ans sans comorbidité.

Le contrôle des voyageurs sera-t-il essentiel pour éviter que le variant brésilien ne se propage en France ? Que nous apprend l'exemple passé du variant britannique que nous n'avons pas su bloquer, faute de contrôle sanitaire des frontières ?

Claude-Alexandre Gustave : Sur ce point, on en revient toujours aux mêmes nécessités, aux mêmes mesures que nous n’appliquons toujours pas après un an de pandémie. Il est donc intéressant d’en reparler à nouveau, mais cela en devient dérisoire car il est clair qu’elles ne seront à nouveau pas appliquées et que la France devra rapidement faire face à la pression des variants sud-africain B.1.351 et brésilien P.1 dans les mois à venir. Ces deux variants sont déjà implantés sur le territoire. Leur diffusion est donc déjà amorcée localement. Initialement, ils ont probablement été bien moins fréquemment importés sur le sol national que le variant britannique B.1.1.7. Ainsi, leur progression est plus lente. Ils sont aussi soumis à des règles sanitaires plus strictes que pour les autres variants, ce qui participe de leur progression plus lente. Cependant tout ceci ne suffira pas à nous protéger durablement contre ces variants.

Le premier point clé est le contrôle des frontières pour éviter l’importation de cas associés à ces variants, et ainsi éviter de « nourrir » leur diffusion locale. Le contrôle des frontières ne s’obtient pas par les tests de dépistages (et certainement pas avec de simples tests antigéniques dont la sensibilité n’est que de 60% environ), mais bel et bien avec une quarantaine de tous les voyageurs entrants (les tests ne servant qu’à orienter cette quarantaine vers un hôtel en cas de test négatif, ou un milieu médicalisé s’il est positif). La durée de cet isolement doit être de 14 jours au minimum car la période de contagiosité associée à ces variants est supérieure à celle qui était observée avec les souches « historiques ». Certains pays d’Asie du Sud-Est ont allongé cet isolement à 21 jours.

Deuxièmement, lutter localement contre la diffusion des chaînes de contaminations déjà actives sur le territoire. On dépend alors des capacités de dépistage et de séquençage (qui devraient constituer une priorité pour faire face à ces variants, mais également contre de futurs mutants). Puisqu’on ne détecte que 30% des contaminations environ, le dépistage ne peut suffire à lui seul. Il doit donc être associé au contact tracing, non pas manuel et déclaratif (intrinsèquement inefficace et très lacunaire), mais automatisé et numérique (permettant une détection très étendue de cas contacts y compris parmi des gens dont l’identité est inconnue du cas index).

Enfin, la seule mesure porteuse de l’effet d’interruption des chaînes de contamination, l’isolement des infectés et cas contacts. Il doit être d’une durée minimale de 14 jours.

Comme toujours, on retrouve systématiquement la combinaison d’une gestion des frontières et échanges internationaux, ainsi que le triptyque tester/tracer/isoler qui pourrait également être complété par la surveillance des eaux usées pour élargir la détection des variants à l’échelle populationnelle. Il faut cependant admettre que ces approches semblent définitivement abandonnées en France, où l’on fait le choix de vivre avec le virus, à un niveau élevé de circulation communautaire. Nous serons donc probablement confrontés à l’expansion forte des variants B.1.351 et P.1 dans quelques mois, notamment lorsque la population aurait été largement immunisée (ce qui confèrera un avantage sélectif aux variants doués d’échappement immunitaire). Il ne nous reste plus qu’à croiser les doigts pour que les vaccins puissent être au moins efficaces contre la létalité provoquée par ces variants.

Y a-t-il actuellement en France un contrôle des frontières pour éviter que des cas positifs (et potentiellement porteurs d'un variant) arrivent en France ? 

Christophe Daunique : Le contrôle sanitaire aux frontières est globalement lacunaire en France depuis le début de l’épidémie. Aujourd’hui il existe officiellement un contrôle sanitaire comme cela est décrit sur le site https://www.diplomatie.gouv.fr/fr/conseils-aux-voyageurs/informations-pratiques/article/coronavirus-covid-19-31-janvier-2021 mais il présente plusieurs lacunes :

• Il n’est pas lisible. La page évoque une distinction entre les voyageurs venant d’un pays de l’espace européen et ceux en provenance d’un pays hors de l’espace européen et autre que l’Australie, la Corée du Sud, Israël, le Japon, la Nouvelle-Zélande, le Royaume-Uni et Singapour mais à un aucun moment les spécificités de cette dernière catégorie Australie, Corée… sont clairement présentées.
• Cette dernière catégorie n’a d’ailleurs au sens au niveau sanitaire puisqu’elle réunit des pays avec une stratégie Zéro Covid comme l’Australie et la Nouvelle-Zélande et qui n’ont donc aucun cas, et des pays qui avaient dû mettre en place un confinement strict face à une explosion de contaminations comme le Royaume-Uni et Israël.
• Il est trop léger. Il y a certes un test PCR mais ceci ne garantit pas une garantie absolue de non-contamination. Je rappelle d’ailleurs qu’une famille revenant du Royaume-Uni à Marseille pour les fêtes avait contaminé plusieurs personnes malgré un double test PCR négatif. La vraie sécurité serait d’avoir une quarantaine de 14 jours or celle-ci n’est pas obligatoire. En effet, la page ne parle que d’un engagement sur l’honneur à s’isoler pendant sept jours une fois arrivé en France, puis à refaire un deuxième test de dépistage virologique (RT-PCR) à l’issue de cette période de sept jours. Avec une telle formulation, l’obligation ne peut être que légère. De plus, même si elle était respectée la durée de quarantaine est beaucoup trop courte.

Sans accès au circuit de décision, je ne peux que formuler des hypothèses sur le refus des autorités françaises de mettre en œuvre ce contrôle sanitaire aux frontières :

• Des doutes sur l’efficacité du dispositif au regard de la situation épidémiologique du pays. Stricto sensu, la venue de voyageurs contaminés ne pas va pas modifier en profondeur la dynamique de l’épidémie puisque celle-ci est déjà forte dans notre pays. Ceci pourrait d’ailleurs justifier le traitement différencié pour les pays de l’espace européen. En revanche, cela ne se justifie absolument pas pour les voyageurs en provenance de zones où des variants dangereux existent, comme le Brésil ou l’Afrique du Sud. Je rappelle d’ailleurs que le Conseil scientifique soupçonne un militaire de retour de Mayotte d’être à l’origine du variant sud-africain en Moselle.
• Des doutes sur l’efficacité du dispositif en l’absence de coordination européenne sur le sujet. En l’absence d’une harmonisation des contrôles aux frontières des voyageurs européens, et de l’ouverture des frontières terrestres en Europe, la mesure présente en effet moins d’intérêt puisqu’il est toujours possible pour un voyageur de réaliser un arbitrage de contrôle en choisissant un pays moins regardant pour arriver en avion puis en franchisant les frontières terrestres pour aller dans le pays de son choix. Toutefois, c’est une position défaitiste. La France ferait mieux de militer pour une harmonisation des contrôles au niveau européen plutôt que de subir l’arrivée des variants.
• Une raison idéologique que je ne peux pas totalement exclure. La fermeture des frontières est associée à une rhétorique d’extrême-droite, à tort selon moi, et le gouvernement a toujours rechigné à les fermer au prétexte que le virus ne connaissait pas les frontières. C’est factuellement faux. Comme le virus est porté par des personnes, limiter les déplacements des personnes réduit de facto la circulation du virus et c’est encore plus vrai quand il s’agit de variants venant de pays spécifiques.

https://www.bfmtv.com/sante/variant-sud-africain-en-moselle-le-patient-zero-un-militaire-de-retour-de-mayotte_AN-202102240468.html

Les quarantaines sont-elles respectées ?

Christophe Daunique : A l’heure actuelle, il semble y avoir deux types de quarantaines d’après la page du MAEE

• Une quarantaine pour les personnes qui n’ont pas pu faire un test PCR avant le départ et qui doivent rester à l’isolement pendant sept jours dans un hôtel figurant sur une liste arrêtée par les autorités françaises.
• Une quarantaine sur la base de l’engagement sur l’honneur à s’isoler pendant sept jours, qui peut donc a priori se faire ailleurs que dans un hôtel, comme par exemple chez soi si le voyageur dispose d’un domicile en France.

En l’absence d’informations publiques sur le sujet il est difficile d’avoir des certitudes sur l’effectivité de la quarantaine mais deux signaux faibles me laissent croire qu’elle n’est absolument pas effective dans les faits :

• Des tweets sur Twitter avec des personnes citant des exemples d’autres personnes revenant de zones à risques et qui n’auraient subi aucun contrôle ;
• Plus inquiétant, une enquête récente dans un journal télévisé où le journaliste contacte l’un de ces fameux hôtels pour s’enquérir de la situation et se voit rétorquer qu’il n’y a qu’une seule personne en quarantaine.

Là encore, sans accès au circuit de décision, je ne peux formuler que des hypothèses sur le refus des autorités françaises à mettre en œuvre ces quarantaines

• Un problème de ressources. Mettre en œuvre une quarantaine obligatoire implique tout un circuit logistique pour contrôler les personnes à leur arrivée, les amener au lieu de quarantaine et s’assurer qu’elles respectent bien leur quarantaine sur place. Les autorités ont peut-être considéré que les ressources étaient insuffisantes pour les consacrer à cette mesure dont elles ne perçoivent pas suffisamment l’utilité.
• Un problème juridique. Je ne maîtrise pas assez le droit en la matière mais il faut reconnaître que cette quarantaine représente à la fois un coût puisque le voyageur doit payer l’hôtel, et une contrainte en matière de liberté individuelle puisqu’elle l’empêche de circuler librement. Peut-être la base juridique est-elle trop faible en l’état actuel du droit, même pour des ressortissants de nationalité étrangère. Je ne peux que souhaiter qu’une analyse juridique approfondie soit menée en la matière mais à supposer que le droit actuel ne le permette pas, il me semblerait adapté qu’il évolue pour que cela soit le cas, par exemple en le raccrochant à l’état d’urgence sanitaire. Là encore, une approche européenne aurait du sens pour assurer une convergence minimale des règles.
• Un problème idéologique, partiellement lié au problème juridique, avec des autorités qui n’osent plus utiliser la force publique pour contraindre alors que les conditions sanitaires actuelles permettraient de le justifier.

De quels pays pourrions-nous nous inspirer pour mettre en place des contrôles sanitaires aux frontières ? 

Christophe Daunique : Pour trouver des pays modèles, il faut s’intéresser aux pays qui ont réussi à bien gérer l’épidémie. Spontanément, je pense donc aux pays avec une stratégie Zéro Covid en Asie et en Océanie. Les cas de l’Australie et de la Nouvelle-Zélande avec des quarantaines obligatoires, ont déjà été évoqués dans d’autres quotidiens donc je ne reviendrai pas dessus. Un pays qui me semble intéressant pour cela est le Vietnam, sur lequel j’écris régulièrement, et j’y ai d’ailleurs consacré un article. Sans rentrer dans le détail voici ce qui me semble essentiel de retenir :

• Les frontières du pays sont fermées, y compris les frontières terrestres avec le déploiement de l’armée. Ne sont admis que les ressortissants vietnamiens et les experts étrangers.
• La quarantaine de 14 jours est obligatoire pour toute personne revenant de l’étranger, sans exception donc cela concerne aussi les ressortissants vietnamiens.
• Elle ne se fait jamais à domicile mais dans deux types d’installations dédiées, soit des installations de l’armée au confort basique mais très peu onéreuses, soit des hôtels dédiés, généralement 4 étoiles. C’est de ce modèle dont la France pourrait s’inspirer pour les voyageurs aériens.
• Les autorités prennent en charge toute la logistique de l’arrivée sur le territoire à la sortie de l’hôtel de quarantaine : le voyageur est amené en tenue de protection à l’hôtel par bus, ses bagages sont désinfectés, l’ascenseur pour accéder aux chambres est dédié aux voyageurs, le chambre est réservée au voyageur qui a interdiction formelle d’en sortir pendant 14 jours, ses repas lui ont amenés devant la porte sans aucun contact avec le personnel pour minimiser les risques
• Pendant le séjour, le voyageur est testé deux fois par PCR. Il ne peut sortir que si les deux tests sont négatifs.
• Les hôtels de quarantaine sont gardés en permanence par la police et du personnel médical.
• Tous les frais sont à la charge du voyageur : assurance santé si jamais il tombe malade pour prendre en charge ses frais de santé, tests PCR, hébergement (environ 100 $ par nuit).

Dans tout ce que je viens de décrire, tout ce qui concerne la logistique à partir du moment où le voyageur aérien arrive en France me semble matériellement possible pour un Etat comme la France et ce d’autant plus que les capacités hôtelières des hôtels sont élevées en ce moment. Le plus simple serait encore de diriger d’office les voyageurs étrangers vers les hôtels de l’aéroport où ils arrivent pour passer la quarantaine. On pourrait imaginer que la police aux frontières soit en charge de ce dispositif avec un appui médical.

Tous les pays avec un contrôle sanitaire des frontières efficace ont recours à des hôtels de quarantaine pour minimiser les risques. Une autre modalité potentielle serait d’isoler les gens à leur domicile s’ils en ont un mais cela implique de gérer le risque lié au transport de la personne de l’aéroport à son domicile et ensuite le contrôle du respect effectif de l’isolement. Or ce dernier n’existe pas dans les faits aujourd’hui pour les malades donc cela reviendrait à prendre un risque important.

Concernant les frontières terrestres, il est évident que la mise en place d’un tel système impliquerait de facto leur fermeture physique ce qui générerait énormément impacts collatéraux. En revanche, elle pourrait avoir davantage de sens aux frontières extérieures de l’UE.

Enfin, en conclusion la France pourrait aussi s’inspirer des modèles de quarantaine aux frontières mis en œuvre au Royaume-Uni et en Irlande. On notera d’ailleurs que l’Irlande cible les pays concernés en fonction du risque et qu’il a donc mis le Brésil et l’Afrique du Sud dans la liste des pays concernés.

https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/02/15/covid-19-comment-l-australie-et-la-nouvelle-zelande-reussissent-a-eradiquer-le-virus-sur-leur-territoire_6070019_3244.html

https://www.rfi.fr/fr/europe/20210322-irlande-quinze-jours-de-quarantaine-%C3%A0-l-h%C3%B4tel-pour-des-passagers-venant-de-l-%C3%A9tranger

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