Pourquoi les pères âgés de plus de 40 ans contribuent à faire de nous des mutants

Atlantico : Une étude scientifique menée en Allemagne et parue dans la revue Nature souligne que les enfants dont le père est âgé de 40 ans présentent deux fois plus de gènes ayant muté en comparaison à un celui d'un père âgé de 20 ans. Comment les gènes évoluent-ils de génération en génération ?

Stéphane Gayet : Qu'est-ce qu'un gène ?

Le corps humain est constitué d'au moins 10.000 milliards de cellules. Ce sont toutes des cellules dites somatiques (de "soma" : le corps), à l'exception des cellules dites germinales situées dans les gonades (glandes de la reproduction) et dont sont issus les gamètes (cellules reproductrices : ovocytes et spermatozoïdes). Le noyau des cellules somatiques comporte 23 paires de chromosomes : notre patrimoine génétique ou génome (chaque paire comprend un chromosome d’origine paternelle et un autre d’origine maternelle). Notre génome est donc double ou diploïde. Les autosomes sont les 22 paires de chromosomes semblables – mais pas identiques - dans les deux sexes (numérotés de 1 à 22), alors que les gonosomes ou chromosomes sexuels sont les chromosomes X et Y. Le noyau des cellules germinales ne comporte quant à lui que 23 chromosomes (non appariés). Le gène est l'unité fonctionnelle d'information génétique qui est constituée d’acide désoxyribonucléique (ADN). Nous avons de l’ordre de 30.000 gènes. Le site physique où se situe un gène sur un chromosome est dénommé un locus. Les allèles sont les différentes formes que peut prendre un même gène, à un locus donné. Un individu possédant deux allèles identiques (un d'origine paternelle, l'autre d'origine maternelle) à un locus donné est dit homozygote. Si les deux allèles sont différents, il est dit hétérozygote.

Comment évoluent les gènes de génération en génération ?

Les gènes, unités fonctionnelles des chromosomes, ne sont bien sûr pas figés ; ils évoluent. Toute modification qui se produit sur un gène est appelée mutation. Quand on sait que le code génétique est lié à l’ordre des bases ou séquence dans la molécule d’ADN, on comprend qu’une mutation est une modification de cette séquence. Un gène mutant est aussi appelé variant. Les mutations sont le moteur de l’évolution. Elles sont à l’origine de la diversité entre individus. La conséquence d’une mutation peut être neutre (le fonctionnement du gène n’est pas altéré), favorable (il est amélioré) ou défavorable (il est perturbé : effet pathogène). Dans ce dernier cas, la mutation peut être à l’origine d’une maladie génétique, dite mono génique (un seul gène provoque la maladie) ; parfois, elle ne constitue qu’une simple prédisposition génétique à une maladie poly factorielle (par exemple : deux gènes modifiés et l’exposition à un produit toxique). Quand une mutation détermine une maladie, elle est qualifiée de délétère ou pathogène. Dans une cellule vivante, l’ADN est en permanence exposé à différents types d’agression pouvant conduire à une mutation. Certaines agressions sont d’origine exogène (agents physico-chimiques divers : radiations ionisantes, rayonnements, produits chimiques…), d’autres d’origine endogène (radicaux libres), auxquelles s’ajoutent les erreurs et accidents biologiques (de réplication, de recombinaison). Bien sûr, la cellule est équipée pour se protéger et possède toute une machinerie de réparation, qui corrige la plupart des anomalies qui surviennent. Mais un échappement au système de réparation est possible : c’est l’origine des mutations.

Comment expliquer que l'âge du père influence le degré de mutation de l'ADN de leurs enfants ? Comment la spermatogenèse évolue-t-elle avec l'âge ?

Une mutation peut apparaître dans une cellule somatique d’un tissu : c’est une mutation acquise, car elle n’était pas présente initialement dans le génome de la cellule. Les mutations somatiques acquises ne sont pas transmissibles à la descendance. Quand elles sont pathogènes, elles peuvent parfois favoriser la formation de cellules tumorales. Si, au contraire, une mutation touche une cellule germinale (mutation dite germinale) ou une cellule de l’œuf (encore appelé zygote) peu après la fécondation, elle sera présente dans toutes les cellules somatiques de l’individu engendré ainsi que dans ses propres cellules germinales. Elle sera donc bien sûr transmissible à sa descendance : on parle de mutation constitutionnelle. Sur le plan temporel, on appelle mutation de novo ou néo mutation une mutation qui est nouvellement apparue. Ce sont des mutations transmises de génération en génération qui sont à l’origine des maladies génétiques.

Maintenant, quel rôle joue l’âge du père ?

On peut dire que le corps humain est au maximum de ses possibilités vers 25 ans. Ensuite s’amorce un lent phénomène de vieillissement ou sénescence (terme ici non péjoratif). Sa vitesse et son ampleur varient beaucoup d’une personne à l’autre. Ce processus touche toutes les cellules, bien qu’elles se renouvellent (sénescence transmissible d’une cellule à l’autre), ainsi que les tissus qu’elles forment. Il touche et affecte, bien sûr, les gonades. Dans les testicules, la vascularisation a tendance à diminuer et les cellules germinales âgées se défendent moins bien contre les agressions. Comme dans tout le corps, des substances nocives peuvent s’accumuler au fil des ans et les effets des agents physiques néfastes s’additionnent. La capacité de réparation des conséquences des mutations s’amenuise avec l’âge. Pour toutes ces raisons, la fréquence des effets persistants des mutations augmente d’année en année chez l’homme. La différence avec ce qu’il en était à 20 ans est nette.

En outre, toujours en raison du processus physiologique de vieillissement ou sénescence, la quantité, la viabilité et la mobilité des spermatozoïdes produits baissent régulièrement chez l’homme. On peut résumer cela en disant que la fertilité masculine diminue avec l’âge.

Étudier plus en détail ces mutations génétiques peut-il permettre de comprendre de nouvelles maladies et de les soigner ?

Comme on l’a vu, plus le père est âgé, plus la fréquence des mutations géniques à effet transmissible à la descendance augmente. Étant donné que, dans les pays à haut niveau de vie, la femme et l’homme ont tendance à concevoir des enfants de plus en plus tard, il faut s’attendre à voir apparaître plus de mutations géniques qui pourront devenir constitutionnelles chez leur descendance. Nous l’avons dit, une nouvelle mutation génique peut être neutre, favorable ou défavorable. Il paraît logique que de nouvelles maladies aillent voir le jour, en tout cas c’est hautement probable. Avec les moyens modernes de biologie moléculaire, on est bien armé sur le plan scientifique pour déceler leur origine génique. Il est possible également que certaines maladies jusqu’ici peu fréquentes voient leur fréquence augmenter du fait de la survenue de néo mutations participant à un mécanisme polygénique de prédisposition génétique. Dans ce cas, l’augmentation de la fréquence de ces maladies en lien avec une mutation de novo facilitera probablement leur étude et leur compréhension. En revanche, la mise au point de nouvelles thérapies géniques ne sera pas nécessairement facilitée par cette augmentation de mutations à effet pathogène.

Ces mutations génétiques se retrouvent-elles de la même façon dans les ovocytes, transmis par les futures mères ?

La gamétogénèse masculine et féminine sont très différentes. Les gamètes de l’homme sont produits depuis la puberté jusqu’à un âge avancé, ce sont les spermatozoïdes. Il y a donc beaucoup de multiplications cellulaires. Pendant cette longue période de vie, le risque qu’une mutation survienne sur un gène d’une cellule germinale de l’homme (spermatozoïde ou l’une des cellules germinales en amont de lui), se maintienne et soit transmise à la descendance est significatif. Car, plus les cellules se divisent, et plus le risque de voir apparaître une mutation à effet durable est important. Au contraire, chez la femme, il n’y a plus de formation d’ovocytes depuis l’enfance : ils sont tous formés dès le jeune âge et cela pour toute la vie génitale. Les multiplications cellulaires sont ainsi réduites. La ménopause survient quand les réserves d’ovocytes sont arrivées à leur fin. Ainsi, les mutations ont beaucoup moins d’effets, les divisions cellulaires étant beaucoup moins nombreuses que chez l’homme. C’est pourquoi l’effet de l’âge sur la descendance, en rapport avec des anomalies géniques liées à une mutation des cellules germinales, est nettement plus faible chez la femme que chez l’homme.

Les enfants étant conçus de plus en plus tard, peut-on en déduire que l'espèce humaine évolue de plus en plus rapidement ?

En toute logique, on devrait en effet voir de plus en plus de mutations à effet durable. Mais il faut relativiser cela. Les hommes âgés sont moins fertiles, sont plus souvent déficients sexuellement que les hommes jeunes, ont une libido diminuée et leur pouvoir de séduction n’est quand même pas celui d’un homme jeune. Pour ces raisons, la probabilité qu’ils conçoivent un enfant est tout de même réduite. De plus, les hommes ayant un âge avancé, lorsqu’ils conçoivent un enfant, ont plus d’échecs de type avortement ou malformations que les hommes jeunes, en raison des fréquentes perturbations de leurs spermatozoïdes.

Mais, il n’en reste pas moins vrai que, compte tenu de tout ce que nous avons vu, l’augmentation de l’âge des pères est un facteur, au moins théorique, d’accélération de l’évolution. Qui vivra verra.