Les astuces génétiques des animaux qui vivent le plus longtemps

Cet article a été publié initialement sur le site de la revue Knowable Magazine from Annual Reviews et traduit avec leur aimable autorisation.

Pour la plupart d'entre nous, la vie se termine beaucoup trop tôt, d'où les efforts des chercheurs en biomédecine pour trouver des moyens de retarder le processus de vieillissement et de prolonger notre séjour sur Terre. Mais il y a un paradoxe au cœur de la science du vieillissement : la grande majorité des recherches se concentre sur les drosophiles, les vers nématodes et les souris de laboratoire, parce qu'il est facile de travailler avec eux et que de nombreux outils génétiques sont disponibles. Pourtant, si les généticiens ont choisi ces espèces, c'est en grande partie parce que leur durée de vie est courte. En fait, nous avons appris à connaître la longévité à partir d'organismes qui sont les moins performants dans ce domaine.

Aujourd'hui, un petit nombre de chercheurs adoptent une approche différente et étudient des créatures à la longévité inhabituelle - des créatures qui, pour des raisons évolutives quelconques, ont été dotées d'une durée de vie bien supérieure à celle d'autres créatures auxquelles elles sont étroitement apparentées. L'espoir est qu'en explorant et en comprenant les gènes et les voies biochimiques qui confèrent la longévité, les chercheurs puissent découvrir des astuces permettant de prolonger notre propre durée de vie.

Tout le monde a une idée approximative de ce qu'est le vieillissement, pour l'avoir expérimenté chez soi et chez les autres. Notre peau s'affaisse, nos cheveux grisonnent, nos articulations se raidissent et grincent - autant de signes que nos composants - c'est-à-dire les protéines et autres biomolécules - ne sont plus ce qu'ils étaient. En conséquence, nous sommes plus sujets à des maladies chroniques telles que le cancer, la maladie d'Alzheimer et le diabète - et plus nous vieillissons, plus nous risquons de mourir chaque année. "Vous vivez, et en vivant vous produisez des conséquences négatives comme des dommages moléculaires. Ces dommages s'accumulent au fil du temps", explique Vadim Gladyshev, qui mène des recherches sur le vieillissement à la Harvard Medical School. "En substance, c'est le vieillissement".

Cela se produit plus rapidement pour certaines espèces que pour d'autres, cependant - le schéma le plus clair est que les animaux plus grands ont tendance à vivre plus longtemps que les plus petits. Mais même en tenant compte de la taille, d'énormes différences de longévité subsistent. Une souris domestique ne vit que deux ou trois ans, alors que le rat-taupe nu, un rongeur de taille similaire, en vit plus de 35. Les baleines boréales sont énormes - le deuxième plus grand mammifère vivant - mais leur durée de vie de 200 ans est au moins le double de ce que l'on pourrait attendre compte tenu de leur taille. Les êtres humains sont également des exceptions : nous vivons deux fois plus longtemps que nos plus proches parents, les chimpanzés.

Des chauves-souris au-dessus de la moyenne
Les chauves-souris constituent peut-être les Mathusalem les plus remarquables. Un individu de la famille des Myotis brandtii, une petite chauve-souris dont la taille équivaut à un tiers de celle d'une souris, a été recapturé, toujours en pleine forme, 41 ans après avoir été bagué pour la première fois. C'est particulièrement étonnant pour un animal vivant à l'état sauvage, explique Emma Teeling, biologiste de l'évolution des chauves-souris à l'University College Dublin, qui a cosigné une étude explorant l'intérêt des chauves-souris pour l'étude du vieillissement dans l'Annual Review of Animal Biosciences 2018. "C'est l'équivalent d'environ 240 à 280 années humaines, avec peu ou pas de signes de vieillissement", dit-elle. "Les chauves-souris sont donc extraordinaires. La question est de savoir pourquoi."

Il y a en fait deux façons de réfléchir à la question de Teeling. La première : quelles sont les raisons évolutives pour lesquelles certaines espèces ont acquis une longue durée de vie, alors que d'autres non ? Et, deuxièmement : quelles sont les astuces génétiques et métaboliques qui leur permettent d'y parvenir ?

Les réponses à la première question, du moins dans les grandes lignes, deviennent assez claires. La quantité d'énergie qu'une espèce doit consacrer à la prévention ou à la réparation des dommages causés par la vie dépend de la probabilité qu'un individu survive suffisamment longtemps pour bénéficier de toute cette maintenance cellulaire. "Vous voulez investir suffisamment pour que le corps ne s'effondre pas trop rapidement, mais vous ne voulez pas surinvestir", explique Tom Kirkwood, biogérontologue à l'université de Newcastle, au Royaume-Uni. "Vous voulez un corps qui a de bonnes chances de rester en bon état aussi longtemps que vous avez une probabilité statistique décente de survivre."

Cela signifie qu'un petit rongeur comme la souris n'a pas grand-chose à gagner en investissant beaucoup dans l'entretien, puisqu'il finira probablement par être le repas d'un prédateur dans quelques mois. Ce faible investissement signifie qu'elle devrait vieillir plus rapidement. En revanche, des espèces telles que les baleines et les éléphants sont moins vulnérables à la prédation ou à d'autres coups du sort et sont susceptibles de survivre suffisamment longtemps pour récolter les fruits d'une machinerie cellulaire mieux entretenue. Il n'est pas non plus surprenant que des groupes comme les oiseaux et les chauves-souris - qui peuvent échapper à leurs ennemis en volant - aient tendance à vivre plus longtemps que ce à quoi on pourrait s'attendre compte tenu de leur taille, explique M. Kirkwood. Il en va de même pour les rats-taupes nus, qui passent leur vie dans des terriers souterrains où ils sont largement à l'abri des prédateurs.

Mais la question à laquelle les chercheurs veulent répondre de toute urgence est la seconde : comment les espèces à longue durée de vie parviennent-elles à retarder leur vieillissement ? Là aussi, une ébauche de réponse commence à se dessiner lorsque les chercheurs comparent des espèces qui diffèrent par leur longévité. Ils ont découvert que les espèces à longue durée de vie accumulent les dommages moléculaires plus lentement que les espèces à courte durée de vie. Les rats-taupes nus, par exemple, possèdent un ribosome exceptionnellement précis, la structure cellulaire responsable de l'assemblage des protéines. Selon une étude dirigée par Vera Gorbunova, biologiste à l'université de Rochester, il ne commet qu'un dixième d'erreurs par rapport aux ribosomes normaux. Et il n'y a pas que les rats-taupes : dans une étude de suivi comparant 17 espèces de rongeurs de longévité variable, l'équipe de Vera Gorbunova a constaté que les espèces qui vivaient le plus longtemps avaient en général des ribosomes plus précis.

Les protéines des rats-taupes nus sont également plus stables que celles des autres mammifères, selon les recherches menées par Rochelle Buffenstein, gérontologue comparative chez Calico, une filiale de Google spécialisée dans la recherche sur le vieillissement. Les cellules de cette espèce contiennent un plus grand nombre de molécules appelées chaperons, qui aident les protéines à se replier correctement. Elles possèdent également des protéasomes plus vigoureux, des structures qui éliminent les protéines défectueuses. Ces protéasomes deviennent encore plus actifs lorsqu'ils sont confrontés au stress oxydatif, des substances chimiques réactives qui peuvent endommager les protéines et d'autres biomolécules ; en revanche, les protéasomes des souris deviennent moins efficaces, ce qui permet aux protéines endommagées de s'accumuler et de nuire au fonctionnement de la cellule.

L'ADN semble lui aussi mieux conservé chez les mammifères qui vivent plus longtemps. Lorsque l'équipe de Gorbunova a comparé l'efficacité avec laquelle 18 espèces de rongeurs ont réparé un type particulier de dommage (appelé cassure double brin) dans leurs molécules d'ADN, elle a constaté que les espèces ayant une durée de vie plus longue, comme le rat-taupe nu et le castor, étaient plus performantes que les espèces ayant une durée de vie plus courte, comme les souris et les hamsters. La différence était en grande partie due à une version plus puissante d'un gène connu sous le nom de Sirt6, dont on savait déjà qu'il affectait la durée de vie chez la souris.

Surveiller "l'horloge épigénétique"

Mais ce ne sont pas seulement les gènes eux-mêmes qui souffrent du vieillissement des animaux, mais aussi leur mode d'activation. Les cellules activent et désactivent les gènes au bon moment et au bon endroit en attachant des marqueurs chimiques appelés groupes méthyles aux sites qui contrôlent l'activité des gènes. Mais ces étiquettes - également appelées marques épigénétiques - ont tendance à devenir plus aléatoires avec le temps, ce qui rend l'activité des gènes moins précise. En fait, le généticien Steve Horvath de l'UCLA et ses collègues ont découvert qu'en évaluant l'état d'un ensemble de près de 800 sites de méthylation disséminés dans le génome, ils peuvent estimer de manière fiable l'âge d'un individu par rapport à la durée de vie maximale de son espèce. Cette "horloge épigénétique" est valable pour les 192 espèces de mammifères que l'équipe d'Horvath a étudiées jusqu'à présent.

Il est à noter que les marques épigénétiques des mammifères qui vivent plus longtemps mettent plus de temps à se dégrader, ce qui signifie vraisemblablement que leurs gènes conservent une activité jeune plus longtemps. Chez les chauves-souris, par exemple, les chauves-souris qui vivent le plus longtemps présentent souvent le taux de changement le plus lent des méthylations, tandis que les espèces qui vivent le moins longtemps changent plus rapidement (voir le diagramme).

Les espèces de chauves-souris qui parviennent à mieux réguler l'activité de leurs gènes ont également tendance à vivre plus longtemps. Pour 26 espèces de chauves-souris de longévité variable, les chercheurs ont comparé le taux de méthylation de l'ADN - un indicateur de la rapidité avec laquelle l'activité des gènes des animaux est perturbée - à leur quotient de longévité, qui indique la durée de vie de chaque espèce par rapport à un mammifère typique de sa taille.

En creusant davantage, Horvath découvre que certains sites de méthylation peuvent prédire la durée de vie d'une espèce, quel que soit l'âge auquel elle est échantillonnée. "Pour moi, c'est un miracle", dit-il. "Disons que vous allez dans la jungle et que vous trouvez une nouvelle espèce - cela pourrait être une nouvelle chauve-souris ou tout autre mammifère. Je peux vous dire assez précisément la durée de vie maximale de l'espèce." Les indices de méthylation permettent également de prédire la durée de vie maximale des races de chiens, qui pourraient devenir un important sujet d'étude du vieillissement (voir encadré ci-dessous : "Ce que Rover sait"). Selon Horvath, ces méthylations liées à la durée de vie ont tendance à être associées à des gènes liés au développement, bien que des liens plus détaillés restent à établir. Il espère que ce travail, qui n'est pas encore publié, pourra éventuellement orienter les chercheurs vers des gènes essentiels à la régulation de la durée de vie et du vieillissement.

L'amélioration des techniques moléculaires donne déjà aux chercheurs des outils plus puissants pour comprendre comment les organismes à la longévité extraordinaire peuvent différer des organismes ordinaires. Une technique prometteuse consiste à séquencer non pas l'ADN des cellules, mais l'ARN messager. Les gènes individuels sont copiés dans l'ARNm, première étape de la production de protéines. Le séquençage de l'ARNm révèle donc quels gènes du génome sont actifs à un moment donné. Ce profil - appelé transcriptome - donne une vision plus dynamique de l'activité d'une cellule que la simple énumération des gènes du génome.

L'équipe de Gladyshev, par exemple, a séquencé les transcriptomes de cellules du foie, des reins et du cerveau de 33 espèces de mammifères, puis a recherché des modèles en corrélation avec la durée de vie. Ils en ont trouvé beaucoup, notamment des différences dans les niveaux d'activité de nombreux gènes impliqués dans des fonctions de maintenance cellulaire telles que la réparation de l'ADN, la défense antioxydante et la détoxification.

D'autres chemins vers la vieillesse

Plus récemment, l'équipe de Teeling a étudié les chauves-souris Myotis myotis de cinq perchoirs en France pendant huit ans, en capturant chaque chauve-souris chaque année et en prélevant de petits échantillons de sang pour le séquençage du transcriptome. Cela leur a permis de suivre l'évolution du transcriptome des chauves-souris au fur et à mesure qu'elles vieillissaient et de comparer ce processus à celui des souris, des loups et des humains - les seules autres espèces pour lesquelles des données similaires sur le transcriptome à long terme étaient disponibles. "En vieillissant, les chauves-souris présentent-elles les mêmes dérèglements que nous ?", s'est demandé Teeling.

La réponse, il s'est avéré, était non. Alors que les autres mammifères produisaient de moins en moins de molécules d'ARNm liées à des fonctions de maintenance telles que la réparation de l'ADN et la stabilité des protéines au fur et à mesure qu'ils vieillissaient, ce n'était pas le cas des chauves-souris. Au contraire, leurs systèmes de maintenance semblaient se renforcer avec l'âge, produisant davantage d'ARNm liés à la réparation.

Les sceptiques notent qu'il manque encore des preuves concluantes, car la présence de plus de molécules d'ARNm ne signifie pas nécessairement une maintenance plus efficace. "C'est un premier pas important, mais ce n'est que cela", déclare Steven Austad, biogérontologue à l'université d'Alabama, à Birmingham. Néanmoins, le fait que l'analyse ait identifié des processus déjà liés à la longévité, tels que la réparation de l'ADN et la maintenance des protéines, suggère que d'autres gènes repérés par cette méthode pourraient constituer des pistes solides : "Nous pourrions alors examiner de nouvelles voies que nous n'avons pas encore explorées", dit Teeling. En particulier, l'équipe a trouvé 23 gènes qui deviennent beaucoup plus actifs avec l'âge chez les chauves-souris mais moins actifs chez les autres mammifères. Ils étudient maintenant ces gènes avec grand intérêt, dans l'espoir de découvrir de nouveaux leviers pour modifier le cours du vieillissement.

L'un des principes qui commence à émerger des études comparatives du vieillissement est que des espèces différentes peuvent suivre des voies différentes vers la longévité. Tous les mammifères à longue durée de vie doivent retarder l'apparition du cancer, par exemple. Les éléphants y parviennent en possédant de multiples copies de gènes clés de suppression des tumeurs, de sorte que chaque cellule dispose d'une sauvegarde si un gène se brise au cours de l'usure de la vie. Les rats-taupes nus, quant à eux, acquièrent une résistance au cancer grâce à une molécule inhabituelle impliquée dans l'adhésion des cellules, tandis que les baleines boréales ont renforcé leurs voies de réparation de l'ADN.

Les gérontologues ont tendance à considérer cette diversité de solutions comme une aide dans leur quête, et non comme un problème. "Cela rend notre travail plus difficile, mais en fait plus intéressant", déclare M. Austad. "En étudiant la diversité des moyens de parvenir à un vieillissement lent et à une longue vie, je pense que nous avons plus de chances de tomber sur des choses plus facilement transposables à l'homme."

Pouvons-nous vivre plus longtemps et en meilleure santé en apprenant à ressembler davantage aux rats-taupes nus, aux chauves-souris et aux baleines boréales ? Ce n'est pas pour tout de suite, mais les premiers résultats de la recherche sur ces Mathusalem animaux sont très prometteurs.

Ce que Rover sait

Il n'est pas nécessaire que les animaux aient une longévité extrême, comme les chauves-souris, pour obtenir des informations significatives sur la longévité. Prenez les chiens, par exemple. Les races varient considérablement en termes de durée de vie moyenne, des mastiffs qui ne vivent que sept ans aux caniches toy et à certains petits terriers qui vivent en moyenne 13 à 14 ans (curieusement, les petites races vivent généralement plus longtemps que les grandes - le contraire de ce que l'on observe lorsque l'on compare les espèces).

"Les chiens sont une formidable espèce pour étudier le vieillissement", déclare Daniel Promislow, généticien de l'évolution à l'université de Washington et coauteur d'une revue sur le sujet prévue pour la revue annuelle des biosciences animales de 2022. Non seulement leur longévité est très variable, mais comme ils vivent avec des personnes, ils partagent également des facteurs de risque environnementaux. Mieux encore, chaque chien est accompagné de son propre assistant de recherche - un propriétaire engagé qui surveille son chien de près. Lorsque je donne un séminaire sur mes recherches sur les drosophiles, personne ne vient me dire : "J'aime les drosophiles". Mais les gens adorent les chiens", affirme M. Promislow. 

Promislow est codirecteur d'une nouvelle initiative, appelée "Dog Aging Project", qui vise à découvrir les raisons des différences de longévité entre races. Dans le cadre de ce projet, 30 000 chiens de famille, de race ou croisés, ont été recrutés aux États-Unis pour suivre leur santé, leur longévité et leurs maladies. (Le projet continue de recruter des chiens mais prévoit d'avoir tous les participants canins dont il a besoin d'ici la mi-2022). Les scientifiques séquenceront le génome de 8 500 animaux et effectueront des mesures plus détaillées de l'activité des gènes et d'autres processus pour 1 000 autres. Cela devrait leur permettre d'identifier les gènes liés aux différences de vieillissement et de longévité entre les races.

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.