Combien de temps faudra-t-il pour comprendre véritablement le Covid long ?

Cet article a été publié initialement sur le site de la revue Knowable Magazine from Annual Reviews et traduit avec leur aimable autorisation.

Rachel Robles a contracté le Covid en mars 2020. Cette analyste de données de 27 ans n'a pas passé un seul jour sans symptômes depuis. La plupart des médecins ne l'ont pas crue lorsqu'elle a décrit comment elle était passée de la course du semi-marathon de Brooklyn l'année précédente à une fatigue si intense que son canapé ressemblait à des sables mouvants. Comment elle avait soudainement du mal à rassembler des chiffres, malgré sa formation technique. Elle avait beau respirer, elle avait toujours l'impression de manquer d'air.

Après trois mois, un médecin lui a dit : "Le Covid ne dure pas 90 jours. Soit on s'en remet, soit on meurt."

Cette dichotomie - selon laquelle les seules issues possibles du Covid sont soit la guérison complète, soit la mort - s'est avérée être tout sauf vraie. Entre 8 et 23 millions d'Américains sont encore malades des mois ou des années après avoir été infectés. On estime qu'un million de ces personnes sont tellement handicapées qu'elles sont incapables de travailler, et ce nombre est susceptible d'augmenter à mesure que le virus continue d'évoluer et de se propager. Certains de ceux qui ont échappé au Covid long la première fois le contractent après leur deuxième ou troisième infection. "L'infection aiguë au Covid provoque une énorme crise de santé publique", déclare Linda Geng, médecin et codirectrice de l'unité Covid long au sein de la clinique de Stanford Health Care.

Bien qu'il n'y ait plus de débat sur le fait que le Covid long soit un phénomène réel - les Centers for Disease Control and Prevention et l'Organisation mondiale de la santé ont tous deux reconnu son existence - la science est si récente que de nombreuses questions subsistent sur la façon de définir cette affection, ses causes et la manière de la traiter efficacement. Il est devenu clair, par exemple, que le Covid long peut prendre des formes très diverses. "Tout le monde n'a pas la même maladie", ce qui signifie que les causes sont différentes, explique Akiko Iwasaki, immunologiste à la faculté de médecine de Yale. 

Les scientifiques ont proposé plusieurs histoires d'origine différentes, mais interconnectées, pour expliquer ces symptômes très variés : Le coronavirus pourrait endommager des organes, engendrer de minuscules caillots sanguins, déclencher une auto-immunité, se cacher dans les tissus ou provoquer des symptômes nouveaux et permanents par d'autres moyens plus subtils. Pour compliquer encore les choses, ces récits ne s'excluent pas mutuellement : Plusieurs d'entre elles peuvent se produire en même temps chez un patient donné, ou l'une d'entre elles peut en déclencher une autre dans une séquence malheureuse d'événements qui maintient le patient en perpétuelle mauvaise santé. En démêlant les théories une à une, les chercheurs parviennent à mieux comprendre cette maladie énigmatique et se rapprochent des thérapies qui ne se contentent pas de masquer les symptômes mais éliminent la cause profonde.

Apprenez-en davantage sur les caractéristiques du Covid long et la recherche de ses causes sous-jacentes auprès de l'immunologiste de Yale Akiko Iwasaki, et écoutez les témoignages de personnes vivant avec cette maladie parfois débilitante.

CRÉDIT : PRODUIT PAR HUNNI MEDIA POUR LE MAGAZINE KNOWABLE

Écouter les patients

Bon nombre des premières connaissances sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob ont été glanées dans l'expérience des patients. Une enquête menée par le Patient-Led Research Collaborative, une équipe de patients atteints de la maladie de Covid long qui font des recherches sur leur état, a dressé une liste de plus de 200 symptômes différents dans 10 systèmes organiques. Ces symptômes vont des plus courants, comme la fatigue, les troubles cognitifs, l'essoufflement, les règles irrégulières, les maux de tête, les palpitations cardiaques, les troubles du sommeil, l'anxiété et la dépression, à d'autres afflictions comme la vision double, la peau qui pèle, la perte de cheveux, les acouphènes, les tremblements, les allergies alimentaires et les troubles sexuels. La constellation des symptômes signalés peut varier d'une personne à l'autre, voire changer au cours de l'affection. 

Comme il n'existe pas de définition commune du Covid long, ni de test diagnostique simple, ni de moyen de distinguer clairement un sous-type d'un autre, les diverses manifestations de cette maladie mystérieuse sont souvent regroupées sous un seul et même chapeau, ce qui déconcerte les chercheurs. Pourtant, de nouvelles recherches apportent les premières preuves de plusieurs hypothèses prometteuses. 

L'une d'elles attribue la maladie aux lésions persistantes des organes ou des tissus causées par l'infection initiale par le SRAS-CoV-2, le virus à l'origine de la Covid-19. Bien que le coronavirus pénètre dans l'organisme par les voies respiratoires, il peut se déplacer dans la circulation sanguine pour infecter les reins, le cœur, le système nerveux et l'intestin. Ce faisant, il peut déclencher des vagues d'inflammation qui se répercutent dans tout le corps, causant des dommages collatéraux à de multiples organes. 

Dans une étude, des chercheurs de l'université d'Oxford ont comparé les scanners cérébraux de personnes avant et après qu'elles aient contracté le Covid et ont constaté que même les cas les plus légers peuvent entraîner un rétrécissement du cerveau de 0,2 à 2 % de plus que chez les personnes qui n'avaient pas été infectées. Comme les adultes perdent généralement chaque année environ 0,2 % de leur volume cérébral dans les régions liées à la mémoire, cela se traduit par un déclin mental équivalent à 1 à 10 ans de vieillissement. Il est encore trop tôt pour savoir si cet effet est temporaire ou s'il risque d'entraîner des troubles liés à l'âge plus tard dans la vie.

Une longue liste de symptômes possibles a été dressée par des personnes confrontées à un Covid long. En voici quelques-uns.

Lorsque Heather-Elizabeth Brown, une jeune femme de 37 ans de Détroit, a contracté le Covid en avril 2020, la maladie l'a frappée si durement qu'elle a passé 120 jours à l'hôpital, dont plusieurs sous ventilateur dans un coma artificiel. La maladie a endommagé ses veines et ses artères, provoquant des caillots sanguins et une attaque. Elle a laissé des cicatrices dans ses poumons, rendant sa respiration plus difficile. Elle a également endommagé son cœur, provoquant des anomalies du rythme cardiaque et une hypertension artérielle. L'attaque de plusieurs organes l'a laissée avec du diabète, du brouillard cérébral et des douleurs chroniques. "Je ne suis pas sûre que quiconque ait pu évaluer l'ampleur des dommages ", dit-elle. 

De nombreux experts estiment que les problèmes de santé persistants consécutifs à un cas grave de Covid constituent une entité distincte de l'assortiment de symptômes survenant après une infection asymptomatique ou légère par le virus, bien que les deux puissent être considérés comme des Covid longs. "Je pense que la ligne la plus claire dans le sable est celle des personnes qui ont été hospitalisées par rapport à celles qui ne l'ont pas été", déclare David Putrino, directeur de l'innovation en matière de réadaptation pour le Mount Sinai Health System, dont l'équipe a traité des milliers de patients atteints de Covid long. Selon Putrino, les personnes comme Brown qui subissent des lésions organiques après une hospitalisation bénéficient souvent d'une réadaptation physique, alors que d'autres patients atteints de Covid long peuvent voir leur état empirer lorsqu'ils font des efforts. "Comprendre tous les différents sous-types de Covid long devient vraiment important ici". 

La majorité des patients atteints de la maladie de longue durée Covid - plus de 75 %, selon certaines estimations - n'ont jamais été hospitalisés pour leur infection initiale. Pour ces personnes, il est moins facile de découvrir les raisons de leur longue maladie, bien que les scientifiques aient plusieurs pistes.

De minuscules caillots sanguins, des dommages persistants

Resia Pretorius, physiologiste à l'université de Stellenbosch, en Afrique du Sud, pense que la plupart des symptômes du Covid de longue durée peuvent être attribués à des caillots sanguins microscopiques qui bloquent de minuscules vaisseaux et empêchent l'oxygène d'atteindre les tissus de l'organisme. Des études récentes montrent que ces microcaillots sont déclenchés par les protéines spike qui parsèment la surface du coronavirus et qui peuvent imiter les protéines impliquées dans la coagulation normale du sang. 

M. Pretorius, qui analyse des échantillons de plasma sanguin de patients atteints de Covid depuis le début de la pandémie, a découvert que chez les patients atteints de Covid de longue date, les microcaillots qui se forment lors d'une infection aiguë à Covid ne se décomposent pas comme ils le devraient. Les protéines qui empêchent l'élimination des caillots restent piégées à l'intérieur de ces amas de sang insolubles, semblables à des mailles, ainsi que des molécules inflammatoires qui auraient pu signaler que quelque chose n'allait pas si elles avaient été dans la circulation sanguine. Cela pourrait être l'une des raisons "pour lesquelles les personnes sont très, très malades, mais que leurs résultats de laboratoire habituels sont normaux", explique Mme Pretorius.

Il n'est pas facile de trouver les causes des symptômes associés à un Covid long. La recherche est rendue plus compliquée par le fait que plusieurs processus peuvent être en jeu dans un même organisme. Voici quelques-unes des hypothèses que les chercheurs étudient.

Certains chercheurs testent des traitements expérimentaux pour éliminer ces microcaillots. À Mulheim, en Allemagne, le médecin Beate Jaeger adapte une approche controversée appelée aphérèse H.E.L.P., utilisée auparavant pour filtrer le mauvais cholestérol du sang des patients atteints de maladies coronariennes. Au Royaume-Uni, le cardiologue Amitava Banerjee, de l'University College London, dirige un essai clinique comparant l'efficacité d'antihistaminiques, d'un médicament anti-lottite et d'un anti-inflammatoire. 

Et en Afrique du Sud, le laboratoire de Pretorius a signalé qu'une "trithérapie" - deux traitements antiplaquettaires et un anticoagulant - a permis à 24 voyageurs de longue distance de retrouver leur état de santé d'avant la pandémie. Cette étude était cependant de petite taille et manquait de contrôles. Elle craint que, lorsque des preuves solides viendront étayer son hypothèse, il ne soit trop tard pour que certains patients en bénéficient. "Nous devons trouver rapidement des traitements pour ces personnes", dit-elle, "afin d'éviter que les microcaillots ne soient éliminés et que les patients ne soient pas en bonne santé en raison des dommages qui sont maintenant irréversibles." 

Le corps qui se bat lui-même

D'autres pensent que le Covid long pourrait survenir lorsque la réponse trop zélée de l'organisme à une infection déséquilibre la réponse immunitaire, provoquant une maladie auto-immune. Pour neutraliser la menace d'un agent pathogène étranger, le système immunitaire peut produire des milliards d'anticorps contre diverses protéines virales ou bactériennes, dont certaines peuvent ressembler à des protéines humaines. Connus sous le nom d'auto-anticorps, ils peuvent retourner l'organisme contre lui-même. 

"Il est très difficile de les arrêter une fois qu'ils sont déclenchés, car le stimulus qui les déclenche est partout - il s'agit essentiellement de vos propres cellules", explique Mme Iwasaki. Avec son collègue immunobiologiste Aaron Ring, elle a découvert que le Covid peut amplifier la production d'auto-anticorps, et d'autres ont montré que ceux-ci peuvent persister pendant des mois après l'infection. Iwasaki pense que ce lien entre le système immunitaire et le Covid long pourrait expliquer pourquoi la maladie touche principalement les femmes d'âge moyen, qui sont les plus vulnérables aux troubles auto-immuns.

La relation est compliquée : Les infections peuvent déclencher une auto-immunité, et une auto-immunité préexistante peut prédisposer une personne à des infections plus graves ou à des symptômes plus persistants, ce qui peut conduire à l'accumulation de problèmes de santé au cours d'une vie. Sherri Klipowicz, une femme de 36 ans vivant à Evergreen, dans le Colorado, a passé 14 ans à essayer de faire en sorte que quelqu'un prête attention aux nouveaux symptômes qui sont apparus après une maladie transmise par les tiques. "Tout a changé avec ma santé après la maladie de Lyme", dit-elle. "C'est comme la ligne d'extinction que l'on peut voir des dinosaures : os de dinosaure/pas d'os à cause de l'astéroïde". Lorsqu'elle a obtenu Covid en mars 2020, son corps a connu un autre changement sismique : Les crises, la vision floue, le brouillard cérébral et la fatigue ont fait partie de sa réalité. 

Pour une fois, Klipowicz était reconnaissante de ses précédents problèmes de santé, car elle savait comment naviguer dans le système de santé et ne se laissait pas décourager lorsque les médecins disaient qu'ils n'avaient aucune idée de ce qui se passait. En avril 2022, elle a reçu un diagnostic de syndrome d'activation des mastocytes (MCAS), un trouble qui a été lié à un Covid long. 

Une petite étude menée dans le Massachusetts au cours de la première vague de la pandémie a suggéré que deux médicaments courants contre le syndrome d'activation des mastocytes pouvaient prévenir ou traiter certains aspects du Covid long. Le traitement par le MCAS de Mme Klipowicz a permis de réduire le brouillard cérébral et d'atténuer d'autres symptômes. Mais elle a fini par accepter que sa santé ne reviendra peut-être jamais à ce qu'elle était auparavant. Il n'y a pas de récit précis du type "j'étais malade et maintenant je vais mieux", dit-elle.

Détruire les restes viraux cachés

Certains patients atteints de la maladie de Covid peuvent continuer à présenter des symptômes longtemps après leur infection initiale parce qu'ils hébergent toujours le coronavirus, sous une forme ou une autre, quelque part dans leur organisme. Amy Proal, microbiologiste à la PolyBio Research Foundation, un organisme de recherche à but non lucratif axé sur les maladies chroniques associées aux infections, note que d'autres virus et résidus viraux sont connus pour persister dans les tissus des patients : la grippe dans les amygdales, les entérovirus dans l'estomac, Zika dans le sperme, Ebola dans le lait maternel. Des recherches récentes indiquent que le nouveau coronavirus a également la propension à rester dans les tissus. 

Par exemple, une étude menée par Saurabh Mehandru, gastro-entérologue à l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai à New York, a détecté de l'ARN et des protéines du SRAS-CoV-2 dans des biopsies intestinales de personnes qui avaient pris du Covid quatre mois auparavant. Des recherches similaires ont permis de découvrir des fragments du coronavirus dans les graisses corporelles et même dans le cerveau. Comme ces études ont porté sur le matériel génétique ou les protéines plutôt que sur le virus entier, on ne sait pas si les traces de virus identifiées dans les tissus sont pleinement fonctionnelles ou si elles sont des ombres d'elles-mêmes. Quoi qu'il en soit, même les vestiges du virus pourraient mettre le système immunitaire en état d'alerte et provoquer une inflammation chronique. 

Si cette théorie se vérifie, les vaccins ou les antiviraux pourraient soulager les symptômes de la maladie de Covid en aidant l'organisme à se débarrasser du virus persistant. Une enquête menée par la société de biotechnologie 23andMe auprès de 26 000 personnes atteintes de la maladie de Covid longue durée a révélé qu'environ 20 % des personnes interrogées ont déclaré se sentir un peu mieux après avoir reçu le vaccin Covid. Lisa McCorkell, cofondatrice du Patient-Led Research Collaborative, affirme que ses longs symptômes de Covid - palpitations cardiaques, vertiges, brouillard cérébral et fatigue - se sont atténués après avoir été vaccinée. Bien que sa maladie ait persisté, elle a constaté qu'elle pouvait aller un peu plus loin, faire quelques pas de plus pour faire de l'exercice ou travailler quelques heures de plus, sans s'effondrer. "Mon seuil de déclenchement est beaucoup plus élevé".

Tant de personnes ont contracté le Covid-19 que l'on estime que le nombre de personnes confrontées à un Covid long est très élevé, comme l'indique cette enquête de 2022.

Des histoires similaires ont émergé sur des symptômes de Covid long se dissipant après un traitement de cinq jours de Paxlovid, un médicament antiviral de Pfizer. Mme Geng, de Stanford, a récemment publié un rapport de cas décrivant un patient de 47 ans atteint de Covid long qu'elle a traité avec le médicament après une possible réinfection. Non seulement la maladie du patient s'est rapidement résorbée, mais ses symptômes de Covid long ont également disparu.

Toutefois, Mme Geng met en garde contre une lecture excessive d'un seul cas. "Il s'agit d'un cas anecdotique qui ne doit pas être considéré comme une preuve concluante pour ce modèle", dit-elle. Les rapports de cas, ajoute-t-elle, ne sont que des observations qui soulèvent des questions auxquelles il faut répondre dans des études bien conçues. Mme Geng n'a pas connaissance d'études cliniques en cours visant à tester le Paxlovid pour le Covid long.

Une infection en entraîne d'autres

Même si le système immunitaire réussit à éliminer une infection par le Covid, le stress qui en résulte peut permettre à des virus dormants, jusque-là tenus en échec, de réapparaître et de créer de nouveaux problèmes de santé. Toute personne qui a eu un zona, par exemple, a connu une réactivation du virus varicelle-zona, responsable de la varicelle. Les gens peuvent accumuler de nombreux virus persistants au cours de leur vie, selon M. Proal, et la réactivation de l'un d'entre eux lors d'une infection par Covid pourrait expliquer au moins certains symptômes de longue durée de Covid. 

Certaines données suggèrent qu'une infection antérieure par le virus d'Epstein-Barr (EBV), qui cause la mononucléose, augmente le risque de développer un Covid long. La réactivation de l'EBV dormant a été liée à l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), une maladie présentant des similitudes frappantes avec la maladie de Covid. 

Michael VanElzakker, neuroscientifique à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital, a émis l'hypothèse que des virus pourraient être à l'origine de l'EM/SFC et du Covid long en déclenchant un dysfonctionnement du tout-puissant nerf vague. Ce faisceau de fibres nerveuses induit la "réponse de maladie", signalant au corps de se reposer lorsqu'il détecte une infection quelque part dans l'organisme. M. VanElzakker soutient que lorsque l'infection est localisée sur le nerf vague lui-même, cette réponse est exagérée, ce qui provoque bon nombre des symptômes débilitants observés dans les deux pathologies.

Près d'un an après avoir développé un Covid long, Robles, la jeune femme de Brooklyn, a reçu un diagnostic d'EBV réactivé et d'herpèsvirus humain 6 (HHV-6). Elle a commencé à prendre du Famciclovir, un antiviral pour les infections à herpèsvirus, et en cinq jours, sa difficulté à respirer s'était considérablement améliorée. Bien que plusieurs problèmes subsistent, Mme Robles affirme que le traitement lui a permis d'atteindre le stade où elle a l'impression que son corps "ne se bat plus constamment pour respirer". 

Désireuse de savoir si ses symptômes restants étaient dus à l'EBV actif ou à un tout autre mécanisme, Mme Robles s'est récemment portée volontaire pour subir une endoscopie et une coloscopie afin que son gastro-entérologue, le Dr Mehandru du Mount Sinai, puisse prélever des biopsies intestinales et les examiner pour y déceler des signes d'auto-immunité ou des traces de SRAS-CoV-2. M. Mehandru l'a prévenue qu'il était possible qu'il ne trouve rien. Pourtant, Mme Robles a bon espoir qu'en soumettant des morceaux d'elle-même à la science, elle apprendra quelque chose de plus. "J'ai l'impression que plus je m'approche des choses, plus j'obtiens de réponses", dit-elle. 

Argent, temps et essais

Pour l'instant, compte tenu de l'état de la science, le traitement du Covid long se résume à un laborieux processus d'essais et d'erreurs. De nombreux patients, médecins et chercheurs sont frustrés de ne pas avoir fait plus de progrès. Les NIH, qui ont lancé début 2021 leur initiative "RECOVER", dotée d'un budget de 1,2 milliard de dollars, pour étudier les effets à long terme du Covid, ont été critiqués pour leur manque d'urgence et le fait qu'ils se concentrent sur la collecte d'observations plutôt que sur l'expérimentation d'interventions. En mars 2022, M. Iwasaki, M. Putrino et d'autres experts ont coécrit un document d'information politique qui dénonçait la lenteur de l'initiative et notait, entre autres, que seuls 8 des 200 essais à long terme de Covid répertoriés dans la base de données ClinicalTrials.gov au moment de la publication du rapport étaient financés par les NIH. Je suis frustré par le fait que nous nous contentons toujours de jeter nos mains en l'air en disant : "La bonne science prend du temps". Ce n'est pas vrai", dit Putrino. 

Mais la recherche de solutions pourrait enfin prendre de l'ampleur. Stuart Katz, cardiologue au NYU Langone Health et codirecteur du noyau scientifique clinique de RECOVER, indique qu'au 25 juillet, l'étude d'observation de l'initiative avait recruté 6 248 adultes, soit 35 % de son objectif de recrutement d'adultes. "Nous avons vraiment travaillé très dur pour la pousser aussi vite que possible", dit Katz, qui a lui-même souffert d'un Covid long pendant environ un an. L'étude examinera les dossiers de santé électroniques ainsi que les résultats d'enquêtes, les tests cliniques, les spécimens biologiques et même les autopsies, à la recherche d'indices sur les causes du Covid long.

"Aucune autre étude dans le monde ne fait ce que RECOVER fait en termes d'examen approfondi et de suivi longitudinal des personnes exposées au SRAS-CoV-2", a déclaré M. Katz, qui prévoit de voir le premier lot de données de l'initiative à la mi-août. "Nous avons toujours l'espoir que cette approche plus rigoureuse nous apportera des réponses." 

Par exemple, Katz espère identifier des groupes de symptômes qui pourraient définir des sous-types de Covid long, permettant aux chercheurs de concevoir des études plus intelligentes qui testent les thérapies uniquement chez les patients les plus susceptibles d'en bénéficier. 

En mai, le NIH a annoncé une grande campagne de financement d'essais cliniques sur de nouveaux traitements, dont les premiers devraient commencer d'ici à la fin de 2022. Et le Patient-Led Research Collaborative a récemment reçu 3 millions de dollars d'autres sources pour poursuivre cinq projets Covid longs, y compris la création d'une liste d'hypothèses, basée sur les expériences des patients, pour les chercheurs à poursuivre. 

"La recherche sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob a progressé à un rythme plus rapide que celui de nombreuses autres maladies, voire de toutes les maladies, dans l'histoire. Cela ne signifie pas qu'il s'agit d'un rythme acceptable", déclare le Dr McCorkell, membre de la collaboration. "C'est une période pleine d'espoir, mais il y a encore tellement de choses à faire".

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.