Cartographier le cerveau pour comprendre l’esprit

Cet article a été publié initialement sur le site de la revue Knowable Magazine from Annual Reviews et traduit avec leur aimable autorisation.

Les neuroscientifiques aspirent depuis longtemps à comprendre les propriétés intangibles de l'esprit. Nos qualités cérébrales les plus précieuses, comme la capacité de penser, d'écrire des poèmes, de tomber amoureux et même d'envisager un monde spirituel supérieur, sont toutes générées dans le cerveau. Mais comment la masse molle, rose-gris et ridée du cerveau physique donne naissance à ces expériences impalpables reste un mystère.

Certains neuroscientifiques pensent que la clé pour percer ce mystère est une meilleure carte des circuits du cerveau. Il y a près de 40 ans, des scientifiques ont franchi une étape importante en réalisant un schéma de câblage retraçant toutes les connexions des 302 neurones du ver rond Caenorhabditis elegans. Ces connexions ont été tracées à la main sur des feuilles imprimées d'images de microscopie électronique, une tâche méticuleuse et herculéenne qui a pris des années. Ce projet a donné naissance au tout premier connectome complet, une carte exhaustive des connexions neuronales du système nerveux d'un animal.

Aujourd'hui, grâce aux progrès de l'informatique et des algorithmes d'analyse d'images, la cartographie du connectome d'un ver rond peut prendre moins d'un mois. Ces progrès technologiques permettent aux scientifiques de s'intéresser à des animaux plus grands. Ils sont sur le point de cartographier le connectome des larves de drosophiles, qui comptent plus de 9 000 cellules, et des mouches adultes, qui comptent 100 000 neurones.

Ensuite, ils espèrent cartographier le cerveau d'un poisson en développement et, peut-être au cours de la prochaine décennie, d'une souris, avec environ 70 millions de neurones - un projet près de mille fois plus ambitieux que tous ceux réalisés jusqu'à présent. Et ils ont déjà commencé à cartographier de petits morceaux du cerveau humain, une quête insondable lorsque le connectome du ver a été initialement cartographié.

Bien que certains neuroscientifiques aient affirmé que les cartes seules ne peuvent pas nous en dire beaucoup sur la fonction du cerveau, plusieurs études récentes suggèrent le contraire - du moins pour les petits animaux. Dans une étude publiée en octobre 2021, par exemple, des chercheurs ont examiné une région du cerveau de la drosophile qui aide les mouches à s'orienter pendant le vol. En cartographiant le connectome de cette région, les scientifiques ont identifié de nouveaux types de neurones et montré comment leurs connexions pouvaient permettre à une mouche d'effectuer les calculs nécessaires. Une autre étude, publiée en septembre 2021, a combiné les données du connectome du ver rond avec des techniques de visualisation de l'activité neuronale pour montrer comment des neurones spécifiques contribuent à des aspects particuliers du comportement d'accouplement du ver.

Jeff Lichtman, neuroscientifique à Harvard, est à la pointe de la recherche sur le connectome. Son laboratoire s'efforce de cartographier les circuits neuronaux de différents animaux, dont les vers, les mouches, les poissons, les souris et les humains, et il a mis au point plusieurs méthodes désormais utilisées par d'autres chercheurs dans ce domaine. Il a notamment codéveloppé le Brainbow, une technique génétique qui permet de marquer les neurones individuels dans des centaines de teintes différentes, produisant ainsi des images spectaculaires du cerveau. Plus récemment, il a mis au point des outils permettant d'analyser de minuscules tranches de cerveau à l'aide de microscopes électroniques à haute résolution. En 2021, M. Lichtman a apporté une autre contribution majeure lorsque, avec ses collègues de Google et de Harvard, il a publié un rapport, qui n'a pas encore fait l'objet d'un examen par les pairs, sur le schéma de câblage complet d'une partie du cerveau humain de la taille d'une tête d'épingle.

Lichtman, qui a coécrit un aperçu des défis liés à l'extraction d'informations utiles à partir des vastes quantités de données connectomiques dans l'Annual Review of Neuroscience, s'est entretenu avec Knowable sur la manière dont ce domaine pourrait permettre de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau. Cette conversation a été condensée et modifiée pour plus de clarté.

Pourquoi avons-nous besoin de cartes neuronales pour comprendre le cerveau ?

Il y a tout un tas de réponses différentes à cette question. Ce qui différencie le cerveau de tous les autres organes, c'est que sa fonction est assurée par des cellules qui communiquent entre elles sur de grandes distances. Les neurones ont cette propriété unique : Ils peuvent envoyer une partie d'eux-mêmes, leur axone, sur une très longue distance. Chez les mammifères, ces distances peuvent atteindre plus d'un centimètre ou plus. Dans le cas d'une girafe, certains neurones font probablement plusieurs mètres de long. Vous ne pouvez pas comprendre la fonction de cette cellule si vous ne pouvez pas retracer où elle envoie son axone et à qui elle parle. Il est donc fondamental de cartographier ces connexions. C'est une exigence qui n'est pas pertinente pour l'étude de tout autre système organique du corps.

En quoi la connectomique diffère-t-elle des neurosciences traditionnelles ?

La connectomique est un outil de cartographie qui est vraiment parfait pour révéler des choses sur le cerveau que vous devez savoir pour générer de nouvelles hypothèses. Le plus souvent, ce qui fait bouger les choses en science, ce n'est pas le fait que quelqu'un ait formulé une excellente hypothèse et l'ait ensuite mise à l'épreuve. Mais plutôt que les données ont révélé quelque chose qui ne correspondait pas au paysage hypothétique de l'époque et ont forcé les gens à penser différemment. Les données vous fournissent des choses auxquelles votre imagination n'était pas assez grande pour avoir pensé.

Pensez-vous que nous ayons besoin de nouvelles hypothèses sur le cerveau ?

Je suis d'avis que la plupart de nos idées sur le cerveau sont fausses. Elles sont fausses parce que nous n'avons pas de données, et des techniques comme la cartographie fournissent les données qui nous donneront une idée plus précise de ce qu'est réellement le cerveau. La plupart des pensées humaines sont plus naïves que les processus biologiques qu'elles tentent d'expliquer. Je pense qu'un truisme dans les neurosciences est que les pensées qui sortent du cerveau humain ne sont pas aussi compliquées que la machine qui les génère.

Si c'est vrai, comment nos pensées pourront-elles jamais comprendre le fonctionnement complexe du cerveau ?

C'est assez ironique, n'est-ce pas ? Que cette machine très compliquée génère des pensées qui sont loin d'être aussi compliquées qu'elle. Mais les humains ont fait un travail vraiment étonnant pour décrire d'autres phénomènes compliqués comme le comportement de la lumière. En fait, il s'agit de l'une des théories les plus abouties que l'homme ait jamais élaborées, mais aucune personne réfléchie n'y songerait à moins d'y être contrainte par la réalité. L'idée qu'un photon puisse agir soit comme une particule infinitésimale, soit comme une onde étalée, est tout simplement folle. Comprendre le cerveau humain est bien plus compliqué, en revanche.

Lorsque nous réfléchissons, notre cerveau fait des milliers, voire des millions de choses simultanément. Ce n'est pas un problème pour le cerveau. Mais pour notre processus de pensée conscient, qui ne s'occupe généralement que d'une seule chose à la fois, c'est un problème.

Je pense que les neuroscientifiques qui étudient la connectomique se sentent un peu comme des explorateurs, car ils s'aventurent sur un terrain qui leur semble étranger. Le mieux que nous puissions faire est d'être comme les premiers naturalistes qui ont catalogué les espèces végétales et animales qui n'avaient jamais été vues auparavant. À court terme, je ne pense pas que nous serons en mesure de l'expliquer ou de le commander - il y a beaucoup d'orgueil à prétendre que nous comprenons suffisamment le cerveau pour le faire. Mais je pense que nous serons en mesure de le décrire. Et peut-être qu'à partir de ces descriptions, nous pourrons parvenir à une certaine compréhension de ce qui se passe.

Vous participez à deux projets de très grande envergure : la cartographie du cerveau de la souris et du cerveau humain. Pouvez-vous nous en dire plus sur ces défis ?

La connectomique est un pipeline. On commence avec un animal et à l'autre bout, après peut-être 10 ou 20 étapes, on obtient un schéma de câblage. Tout d'abord, il faut préserver le tissu, puis le colorer, l'enrober dans de la résine, en couper des tranches et en prendre des images. Ensuite, vous devez assembler ces images et les aligner. Ensuite, vous devez relire ce que vous avez fait grâce à l'intelligence artificielle. Et ce n'est qu'après avoir fait tout cela que vous pouvez commencer à travailler sur la raison pour laquelle vous avez fait tout cela, qui était de cartographier les connexions. Mais chacune de ces étapes, et j'en ai sauté un certain nombre, peut échouer pour un certain nombre de raisons. Si vous avez 20 étapes qui ont chacune 90 % de chances de réussir, vous ne réussirez qu'une fois sur huit. Il y a donc une raison mathématique pour laquelle il est difficile d'aller jusqu'au bout.

Certains critiquent le fait qu'un connectome ne peut à lui seul révéler le fonctionnement du cerveau, et d'autres soulignent le fait que les scientifiques disposent du connectome du ver depuis quarante ans et qu'ils ne comprennent toujours pas complètement le fonctionnement de ce simple système nerveux. Que répondez-vous à cela ?

C'est vraiment une description injuste de ce travail. Je pense que la plupart des personnes qui étudient les vers accordent beaucoup d'attention à cet ensemble de données. Une équipe de spécialistes des vers et moi-même avons récemment publié un autre article sur le connectome des vers à huit stades différents du développement. Et cela a été transformateur. Il y a plus d'informations qu'il n'est possible d'en conclure dans un seul article, mais la comparaison des connectomes d'un âge à l'autre a donné lieu à toute une série de nouvelles idées.

Les très jeunes vers au stade larvaire ont un schéma de câblage qui comporte beaucoup de rétroaction. En d'autres termes, l'animal "réfléchit" beaucoup avant d'agir. C'est analogue à ce que font les enfants si leur professeur leur demande "Combien font 5 fois 12 ?". Ils vont devoir tourner la question dans leur tête s'ils n'ont pas appris par cœur la table de multiplication. Enfin, s'ils sentent qu'ils ont confiance en une réponse, ils envoient un signal à leur muscle deltoïde et lèvent leur bras en l'air et font bouger leurs biceps et leurs triceps pour que le bras se balance d'avant en arrière afin d'attirer l'attention de l'enseignant. Un bébé ver est un peu la même chose. On voit beaucoup de vérifications : "Est-ce que j'ai la réponse ?" et "Est-ce que je sais ce que je suis censé faire ?" Mais à mesure que l'animal grandit, le retour d'information devient de moins en moins évident. Il devient plus directif : "Je sais ce que je dois faire, et je le fais tout simplement".

Pensez-vous que l'étude des petits animaux peut permettre de mieux comprendre le cerveau humain ?

Je pense que la plupart des gens étudient ces petits animaux dans l'espoir que les leçons apprises s'appliquent au fonctionnement du cerveau humain. Mais je pense que nous sommes différents de tous les autres animaux. Le développement humain est extraordinairement long, mais à la fin de notre croissance, nous sommes maîtres des connaissances que nous générons par l'expérience.

Je ne suis même pas sûr que les plus proches parents que nous ayons - les primates non humains - soient un bon modèle pour nous, car même eux sont loin de dépendre autant que nous de l'apprentissage par l'expérience. Je me base sur l'idée que le répertoire comportemental de nos plus proches parents primates est resté relativement inchangé au cours des millénaires, alors que je fais des choses que mes grands-parents ne pouvaient pas faire et que mes propres enfants font des choses que je ne peux pas faire.

Je pense qu'il y a un espoir que, tôt ou tard, nous puissions percer les mystères de la manière dont les expériences sont physiquement incorporées dans le schéma de câblage d'un cerveau humain.

Pensez-vous que la connectomique sera un jour cliniquement pertinente ?

Je pense qu'il existe des maladies qui sont probablement des pathologies des connexions. Ces "connectopathies" peuvent être des erreurs de câblage au niveau des synapses. Le cerveau ne fabrique pas le bon nombre de synapses, ou bien les neurones se connectent à des cellules excitatrices alors qu'ils devraient se connecter à des cellules inhibitrices. Je dirais que la plupart des troubles psychiatriques et du développement de la fonction cérébrale restent mystérieux parce que ce qui ne va pas dans le cerveau ne peut pas être vu avec les techniques traditionnelles. Il est donc possible que, lorsque nous aurons une meilleure façon d'observer la structure fine de la connectivité, nous verrons peut-être ce qui ne va pas.

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.