Cancer : de nouveaux travaux permettent une avancée prometteuse vers une médecine curative personnalisée

Atlantico : Une équipe scientifique du Wellcome Sanger Institute a désactivé les gènes impliqués dans 30 types de cancer différents afin de lutter contre la maladie. Une avancée qui ouvre la voie à une vraie transformation de la lutte contre le cancer. Comment ont procédé les scientifiques impliqués dans cette étude ?

Stéphane Gayet : Un cancer est en principe monoclonal, ce qui indique qu'il est la descendance d'une seule cellule devenue plus que simplement anormale : elle est devenue monstrueuse. Cette monstruosité – qui comporte plusieurs composantes – est transmissible à la descendance de cette cellule parce qu'elle est déterminée par une grave altération de son génome (il a muté, c'est-à-dire qu'il a été l'objet d'une ou plutôt de plusieurs mutations graves qui font de la cellule un monstre).

Le génome d'une personne est son patrimoine génétique : c'est un condensé plus ou moins fidèle de ce qu'elle est – c'est un peu la partition musicale de notre vie - et de ce qu'elle peut transmettre à sa descendance. Le génome d'une personne existe sous la forme d'une copie dans toutes les cellules de son corps. Chaque fois qu'une cellule se divise (mitose), son génome se duplique avec de très grandes précision et fiabilité : c'est un processus "de haute fidélité" (les erreurs néanmoins possibles sont détectées et corrigées ou entraînent la mort cellulaire ; sauf exception…).

Le génome des êtres vivants est toujours constitué d'acide désoxyribonucléique ou ADN. C'est une macro molécule, c'est-à-dire une molécule de très grande taille. Il est linéaire, mais enroulé sur lui-même, et sa longueur déroulée est estimée entre 1,80 mètre et deux mètres. La molécule d'ADN contient des unités fonctionnelles appelées gènes ; un gène constitue (code pour) une instruction complète destinée à la cellule (une tâche à effectuer) ; en général, un gène code pour la fabrication (synthèse) d'une protéine, car les protéines sont les molécules nobles, essentielles de l'organisme (protéines de structure, protéines enzymes…). Le génome humain contient de l'ordre de 25 000 gènes fonctionnels ; en plus de ces gènes en état de fonctionnement, il existe dans la molécule d'ADN des gènes incomplets, des régions coordinatrices ou bien régulatrices et il faut l'avouer, de nombreux segments d'ADN dont on ne connaît pas encore le rôle et dont on dit généralement qu'ils sont inutiles, ce qui est quand même étonnant. L’ensemble du génome est segmenté en chromosomes qui contiennent chacun une molécule d’ADN. Les chromosomes (23 paires, soit 46 chez l’homme) apparaissent séparés les uns des autres lors d'une division cellulaire (mitose) ; chaque chromosome contient une molécule d’ADN associée à des protéines dont les plus importantes sont basiques (les histones) ; l’ensemble d’une molécule d’ADN et de ses protéines constitue une chromatide ; au tout début d’une mitose, l’ADN de chaque chromosome se duplique (ce qui aboutit à deux chromatides par chromosome) ; une fois que la mitose est terminée, les chromosomes ne sont plus distinguables les uns des autres (ils sont enchevêtrés).

D'une part, il existe chez certains individus un ou plutôt plusieurs gènes qui favorisent certains cancers. D'autre part, dans le génome d'une cellule cancéreuse, on remarque un ensemble d'altérations graves. La survenue des cancers est favorisée par trois facteurs principaux : le terrain génétique ou héréditaire, les agressions diverses subies par le corps (intoxications, pesticides, toxiques divers, rayonnements, blessures…) et l'âge. Le rôle de l'âge s'explique de la façon suivante : chacune de nos cellules est mortelle, donc nos tissus doivent se régénérer en permanence ; cette régénération procède par duplication des cellules encore jeunes (cellules dites germinatives) ; à chaque duplication (mitose), il existe un risque, mais très faible, d'erreur grave non réparable ; plus les années passent et plus le "compteur" de mitoses augmente, ce qui fait qu'un sujet de 70 ans a un risque cumulé de cancer infiniment plus élevé qu'un sujet de 30 ans.

Une cellule cancéreuse est au contraire plus ou moins immortelle : elle semble ne pas vieillir, à la différence de toutes les cellules "normales" de notre corps qui vieillissent, en dépit des mitoses qui nous donnent l'illusion que nous restons jeunes par l'apport permanent de cellules "jeunes" ; mais c'est une illusion bien sûr.

Une équipe de recherche du Wellcome Sanger Institute (Royaume-Uni, Cambridge) a travaillé sur 300 cancers appartenant à 30 types de cancer. Ils ont identifié et étudié chacun des gènes - différents ou non de ceux des cellules non cancéreuses - des cellules cancéreuses. En utilisant des techniques modernes de biologie moléculaire et tout particulièrement le "ciseau génétique" Crispr-Cas9, ils ont réussi à inactiver un par un environ 20 000 gènes des cellules cancéreuses, pour observer ce qu'il en résultait. C'est ainsi que, au cours de ce travail titanesque, ils ont pu constater que certains gènes étaient essentiels pour la cellule cancéreuse, environ 6000. Ces gènes critiques représentent donc des vulnérabilités de la cellule tumorale. Mais un grand nombre de ces gènes critiques est également critique pour la cellule saine, tandis que d'autres étaient déjà connus et exploités en thérapeutique. Après ce filtrage, il reste tout de même près d’environ 10 % de ces gènes, soit 600, qui constituent des cibles potentielles pour de nouveaux développements thérapeutiques.

Les scientifiques ont utilisé un outil nommé "Crispr", le même utilisé pour modifier génétiquement deux bébés l'année dernière en Chine. Quelles voies cette utilisation des outils numériques ouvre-t-elle ?

C'est la voie des thérapies géniques, c'est-à-dire des méthodes de traitement qui ciblent, non pas un tissu cancéreux, mais une cellule cancéreuse et même plus précisément le génome de cette cellule cancéreuse. Une cellule est cancéreuse parce que son génome est gravement altéré et que cette altération grave ne l'a pas tuée, mais au contraire rendue agressive, non maîtrisable et plus ou moins immortelle. Quand un cancer attaque et envahit les tissus avoisinants, on peut essayer de le neutraliser en l'agressant avec divers poisons ou rayonnements, mais cela se fait au détriment de toutes les cellules saines qui l'entourent, car ce poison ou ces rayonnements n'ont aucune spécificité pour les cellules du cancer.

Alors qu'en modifiant dans les cellules cancéreuses ce qui fait qu'elles sont cancéreuses et n'obéissent plus aux différents systèmes de régulation du corps, on agit sur l'âme des cellules cancéreuses, ce qui est à la fois plus efficace et sans danger pour les cellules saines. Cette action portant directement sur le génome des cellules cancéreuses est en quelque sorte une déprogrammation de leur "moteur". C'est comme si, pour combattre un bataillon de djihadistes terroristes, on réussissait à déprogrammer leur cerveau habilement conditionné par un endoctrinement et des substances psychoactives aliénantes. Ces terroristes deviennent capables d'assassiner leur propre famille au nom d'une folie élevée au rang de croyance. De la même façon, la cellule cancéreuse ne reconnaît plus aucune cellule issue du même corps et la tue sans aucune inhibition. On parle depuis des décennies des thérapies géniques, mais elles semblent vraiment à notre portée désormais.

Se dirige-t-on vers un traitement contre le cancer "personnalisé" et adapté à chaque patient ?

La chirurgie et la radiothérapie ne sont pas très sélectives : elles lèsent fatalement les tissus sains qui se situent autour du cancer traité. La chimiothérapie est pire : elle n'est pas du tout sélective, car elle s'attaque à toutes les cellules "jeunes" qui se divisent. Il est une évidence que toutes ces thérapies non ciblées des cancers font beaucoup de mal ; si elles parviennent à guérir le cancer ou à prolonger la vie d'une façon vraiment significative, on s'en accommode habituellement, en réalité plus ou moins selon les dégâts occasionnés. Il n'est cependant pas rare du tout qu'une chimiothérapie cause plus de mal que le cancer, parfois au point d'entraîner la mort ou de graves séquelles fonctionnelles.

Avec les possibilités théoriques énormes des techniques numériques appliquées à la santé – ce que l'on appelle la e-santé -, on nous fait souvent rêver avec la perspective d'une médecine personnalisée, c'est-à-dire adaptée finement à chacun des patients en connaissant son état de santé, son génome et même son épigénome. Mais on observe que les réalisations de ces promesses ne sont pas pour demain. Pourtant, avec une telle approche génique des cancers, il semble que cette médecine curative personnalisée des cancers soit vraiment possible à court terme. C'est un message d'espoir sérieux pour la prise en charge des cancers, car les thérapies vraiment ciblées n'occupent actuellement qu'une place beaucoup trop marginale. Les essais de vaccination contre les cellules cancéreuses – comme s'il s'agissait de bactéries ou de virus – ont déçu étant donné que les cellules cancéreuses résistent au système immunitaire.

C'est donc le second souffle des thérapies ciblées qui semble se profiler à l'horizon avec cette étude. Elle reste cependant un travail exploratoire. Il reste en effet à mettre au point les traitements qu'elle semble permettre et qu'elle suscite.