Les dernières avancées nous rapprochent-elles enfin d’un vaccin contre le sida ?

Atlantico : Quelle est l'origine de ce vaccin ? Comment fonctionne-t-il et quelle équipe l'a mis au point ?

Stéphane Gayet : À proprement parler, il ne s'agit pas d'un vaccin, mais d'un traitement antiviral préventif ou encore prophylactique, qui agit en bloquant le virus avant son entrée dans la cellule. Car un vaccin est une préparation antigénique qui protège un individu en éduquant son système immunitaire suffisamment à l'avance ; il y a en effet des cellules de défense éducables, ce sont les lymphocytes T à mémoire. Un vaccin est toujours fabriqué à partir du microorganisme ciblé, que l'on modifie en s'efforçant de conjuguer innocuité et efficacité.

Ce nouveau traitement antisida préventif est assez révolutionnaire. Son mode d'action s'apparente à celui d'un sérum antiviral, à l'instar des sérums de convalescents utilisés pour traiter les malades infectés par le virus ébola. Il est le fruit d'années de recherche très poussée. Le virus du sida ayant un génie particulier, il fallait se montrer encore plus ingénieux que lui. Il peut paraître surprenant de parler de génie à propos d'une particule inerte et – il faut le rappeler – sans vie au sens classique du terme (êtres cellulaires, le virus étant non cellulaire : ni métabolisme, ni respiration, ni croissance, ni reproduction…). Un virus est constitué d'une information génétique (pour le VIH, c'est un acide désoxyribonucléique ou ARN), d'une protection (capside), et d'enzymes que la cellule infectée va utiliser pour répliquer la particule virale ou virion en grand nombre. Un virus peut être comparé à un poison biologique particulièrement sophistiqué qui modifie le comportement des cellules infectées, et les virus informatiques ont du reste été créés en s'inspirant de leur fonctionnement (ce sont des petits programmes souvent très élaborés, qui modifient le comportement du système d'exploitation de l'ordinateur). Le génie du virus du sida réside déjà dans le fait qu'il infecte et affaiblit les cellules de défense immunitaire coordinatrices, à savoir les lymphocytes T4 ("lymphocytes CD4"). C'est comme lorsque, dans une guerre, on s'attaque, non pas aux soldats, mais à l'état-major et aux systèmes de commandement et de communication. Le génie du virus du sida réside également dans la façon dont il aliène la cellule qu'il infecte, en l'amenant subtilement à incorporer son génome viral dans son propre génome cellulaire, la cellule devenant dépendante du virus. C'est comme lorsqu'une personne est dépendante d'une drogue dure : son fonctionnement cérébral est modifié et ses activités sont centrées sur la drogue. Le génie du virus du sida réside enfin dans sa plasticité : il se modifie, s'adapte efficacement à son hôte et aux armes thérapeutiques que l'on utilise pour le combattre.

En raison de ce génie viral, il fallait inventer un traitement révolutionnaire, non conventionnel. Étant donné que le virus du sida s'attaque au système immunitaire en l'affaiblissant et qu'un vaccin s'appuie sur ce système immunitaire, le concept de vaccin au sens classique du terme est au demeurant peu approprié à l'infection par le VIH.

Alors, quel est donc ce nouveau traitement innovant ? Il est assez génial et sophistiqué, lui aussi. Il est constitué de quatre éléments : l'un est de nature cellulaire, emprunté aux lymphocytes T4, c'est précisément la protéine de surface CD4 qui est le récepteur du virus (car toute particule virale, acheminée passivement au contact d'une cellule, doit obligatoirement commencer par être reconnue par un récepteur de la membrane de celle-là) ; le deuxième est de nature chimique, simulant le corécepteur cellulaire du virus VIH (car, en plus d'un récepteur, la particule virale VIH nécessite un corécepteur CCR5, sorte de récepteur associé à la protéine CD4) ; le troisième est immunitaire, emprunté aux macromolécules de défense (immunoglobulines ou Ig, mieux connues sous le nom d'anticorps), c'est un fragment d'immunoglobuline ; le quatrième, enfin, est viral, emprunté à une espèce virale non pathogène et dont l'activité est conservée (il est en effet infectant et bel et bien répliqué par les cellules qu'il infecte, mais il ne leur nuit pas) : c'est un "adéno-associé virus" ou AAV, jusqu'à présent seulement utilisé en thérapie génique.

Au total, l'ensemble complexe, appelé eCD4-Ig + AAV, est le résultat d'une prouesse biotechnologique. Le principe actif eCD4-Ig bloque le virus VIH extracellulaire en l'empêchant d'être reconnu par les cellules cibles, les lymphocytes T4 : le virus est leurré par un faux couple récepteur-corécepteur qui le neutralise en le maintenant inactif dans le compartiment extracellulaire. Mais ce principe actif eCD4-Ig, certes très efficace, a une durée de vie très limitée dans notre corps. D'où l'idée géniale de l'associer à un virus non pathogène AAV qui, en infectant certaines cellules, induit de la part de ces dernières la synthèse du complexe eCD4-Ig en grande quantité et de façon durable : c'est un procédé de génie génétique. Et voilà, le tour est joué !

L'équipe de recherche qui a mis au point ce traitement est située aux Etats-Unis, en Floride ; le pilote de ce travail est le professeur Farzan. Mais plusieurs équipes de recherche dans divers continents travaillaient et continuent à travailler sur le même sujet et avec des orientations similaires. D'autres équipes étaient en capacité de parvenir à ce résultat ; celle de Floride a été plus rapide et a été la première à publier ses résultats dans la prestigieuse revue scientifique Nature. L'émulation entre équipes de recherche a toujours existé, on peut même parfois, souvent parler de compétition…

Les résultats semblent satisfaisants sur les singes : est-ce un vrai espoir dans la recherche ? Est-ce qu'on peut imaginer son application sur une population humaine ?

Cette expérimentation a été effectuée sur des singes macaques rhésus. Le complexe eCD4-Ig + AAV, après une seule injection, protège les singes ainsi traités contre une infection virale par un rétrovirus simiesque, le S-HIV-AD8, qui est semblable à l'infection virale humaine par le rétrovirus humain VIH ou HIV. La protection conférée – attention, ce n'est pas une immunisation – dure au moins huit mois, précisément grâce à l'effet multiplicateur du virus AAV.

La protection des singes traités préventivement est apparue vraiment complète, car aucun des animaux ayant reçu cette injection prophylactique n'a développé d'infection à rétrovirus simiesque, en dépit de contaminations répétées par des inocula de plus en plus riches en virus S-HIV-AD8. Bien entendu, des groupes de singes témoins, non protégés par l'injection et contaminés de la même façon mais par des inocula moins riches, ont développé l'infection rétrovirale. La protection des singes protégés a pu être montrée vis-à-vis d'inocula jusqu'à quatre fois plus riches que ceux ayant suffi à infecter les singes non protégés par l'injection préventive. L'expérimentation a naturellement été poursuivie après la publication dans la revue scientifique Nature, et les derniers résultats, non encore publiés, font état d'une protection des singes macaques rhésus vis-à-vis de doses plus de dix fois supérieures aux doses infectantes pour les singes non protégés et cela pendant plus d'un an.

Il s'agit donc véritablement d'une protection très efficace et de longue durée. Elle dépasse largement tous les résultats que l'on avait pu obtenir jusqu'à présent par des méthodes différentes.

En somme, c'est une thérapeutique préventive phénoménale, assez révolutionnaire comme nous l'avons dit. Elle constitue indiscutablement un espoir bien réel, en tout cas vis-à-vis de l'infection par le virus VIH-1, principal type de virus VIH dans le Monde.
Les perspectives d'application de cette prophylaxie à une population humaine constituent une nouvelle voie très prometteuse de la lutte contre cette redoutable infection virale, machiavélique, ravageuse et encore meurtrière.

Est-ce qu'on peut dire dans tous les cas que la recherche sur le virus du sida avance rapidement et de façon satisfaisante? Quelles sont les autres pistes explorées pour vaincre le virus ?

Nous l'avons dit plus haut, le virus du sida, le VIH, est un virus qui a un génie particulier. Cet ennemi infectieux est sophistiqué et doué d'une étonnante faculté d'adaptation. Le fait qu'il infecte et affaiblit considérablement les lymphocytes T4, véritables chefs d'orchestre du processus immunitaire, et son mode d'infection cellulaire très élaboré et particulier (rétrovirus qui induit une transcription très inhabituelle ou rétro-transcription, celle d'un acide désoxyribonucléique viral ou ADN viral à partir d'un acide ribonucléique viral ou ARN viral, à l'aide d'une rétro-transcriptase virale ou transcriptase inverse, puis une intégration de l'ADN viral ainsi créé au génome cellulaire, c'est-à-dire à l'ADN cellulaire), ont constitué des difficultés à la mise au point de traitements, qu'ils soient curatifs ou préventifs. À cela s'ajoute la plasticité virale, cette adaptabilité efficace, se traduisant par un échappement aux traitements curatifs antiviraux (échappement ayant heureusement pu être prévenu par l'avènement de la trithérapie).

Au total, la recherche sur les traitements curatifs et préventifs du sida a peine à progresser. On a plusieurs fois annoncé la disponibilité imminente d'un vaccin qui a chaque fois été démentie.

Où en sont les traitements disponibles et les pistes de recherche ?

Les traitements antiviraux actuels ne permettent pas de guérir l’infection virale, ils empêchent uniquement l’évolution de l’infection asymptomatique vers la maladie symptomatique, en inhibant la réplication virale et l’infection de nouvelles cellules saines. Les recherches actuelles visent à optimiser la prescription des traitements déjà disponibles et à cibler de nouvelles phases du cycle viral. S'il n’existe aujourd'hui aucun vaccin efficace contre l’infection à VIH, les recherches se poursuivent en direction de vaccins prophylactiques, mais aussi de "vaccins curatifs" (notion qui sort du cadre originel de la vaccination). L’élimination complète des cellules infectées chez un sujet est un objectif très difficile à atteindre ; en effet, pour éradiquer l’infection, il faudrait pouvoir éliminer le génome viral intégré dans le génome cellulaire. Certaines molécules anticancéreuses pourraient être utilisées dans ce cadre ; de telles pistes sont actuellement explorées ; on explore également la capacité des lymphocytes T4 infectés de façon latente (donc, sans aucune production virale), à produire de nouveau des particules virales sous l'action de divers activateurs. Cela pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique ; mais il reste à déterminer quels types de patients pourraient bénéficier de ces traitements innovants et délicats. On comprend donc à quel point ce produit assez révolutionnaire est attendu avec enthousiasme.

Si la mise sur le marché de ce vaccin était validée, après combien de temps le virus disparaîtrait ?

Ce traitement est essentiellement préventif comme nous l'avons vu. Dans les expérimentations qui ont été conduites, il a été injecté préalablement à une contamination virale provoquée. Dans ces conditions, il s'est montré efficace en empêchant la contamination – c'est-à-dire la mise en contact d'une charge virale ou inoculum avec un tissu réceptif de type muqueuse ou autre – d'évoluer vers une infection. Son efficacité est donc prouvée en amont de la contamination, et surtout de l'infection. Il s'agit maintenant de préciser son effet s'il est injecté à des individus déjà infectés. Cette action thérapeutique ne fait pas partie de son concept, mais elle mérite d'être étudiée et le sera. Toutefois, il est clair que, à l'instar de la trithérapie qui a permis de contrôler les infections principalement latentes à virus VIH, la lutte médicamenteuse contre ce fléau infectieux ne se conçoit qu'en associant différentes méthodes, encore une fois en raison du génie particulier de ce virus qui s'est révélé être une surprenante bombe microbiologique pour l'humanité.