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Covid-19 : l’étrange réticence du gouvernement vis à vis des tests sérologiques
©MEHDI FEDOUACH / AFP

Retard à l'allumage

Covid-19 : l’étrange réticence du gouvernement vis à vis des tests sérologiques

Les tests sérologiques permettent de dépister en masse la population. C’est fondamental pour casser l’épidémie de Covid-19.

Quel sont les apports des tests sérologiques quant à l’épidémie de COVID-19 ? Dépister le plus possible !  C’est fondamental pour encore une fois casser l’épidémie !

Comment :  

A l’instant T, par PCR, méthode standard diagnostique qui consiste à effectuer une Réaction en Chaîne par Polymérase à partir d'un écouvillon nasopharyngé pour déterminer si un individu est porteur du virus (Avec une spécificité de 100 %, et une sensibilité de 70% de positifs, 30 % de faux négatifs). A posteriori, à partir du 7ème jour en pratiquant des tests sérologiques par prise de sang pour déterminer si une personne est ou a été en contact avec le virus. Soit deux méthodes complémentaires, aux finalités qui peuvent être distinctes.

Dépister les cas + par PCR permet leur prise en charge médicale bien sûr, mais aussi de les isoler très rapidement, et aussi de trouver les cas contacts (par l’interrogatoire par le médecin traitant, par le personnel consacré des CPAM, et par les brigades « équipes mobiles » et par l’application en préparation track and tracing) pour ne pas contaminer la population. Ceci afin d’être fixé sur leur statut épidémique (rappelons qu’il existe jusqu’à 50 % de formes asymptomatiques et que les patients peuvent être contaminants jusqu’à plus de 2 jours avant l’apparition des premiers symptômes).

Donc il faut tester, encore tester toute personne qui le demande aussi, qui a le moindre symptôme et les cas contacts (cf. Corée du Sud, Taiwan, Singapour, Hong Kong, Allemagne)

Là on se heurte au nombre de tests disponibles :  165 000 par semaine en France, 408 173 réalisés en semaine 14 (du lundi 30 mars au dimanche 5 avril 2020) en Allemagne (RK Institut). Sachant toutefois qu’il est possible outre- Rhin de monter jusqu’à plus de 800 000 tests par semaine si nécessaire.

Tests sérologiques :

L’analyse sérologique consiste en une analyse sanguine pour dépister si l’infection est ancienne (IgG élevée) ou récente (IgM élevée) par l’analyse des anticorps IgG et IgM. Mais il faut démontrer sa fiabilité à partir de deux paramètres : sensibilité et spécificité. L’analyse sérologique est très prometteuse dans un but diagnostique, épidémiologique pour aider à chiffrer la contamination et pour participer au déconfinement de la population, en déterminant qui a rencontré le virus et développé des anticorps, et qui n’a pas rencontré le virus en principe.

Les taux élevés d’anticorps neutralisants apparaissent dans un délai de sept à quatorze jours à compter du début des symptômes.

En France, dès le 2 avril, le Conseil Scientifique formulait des recommandations d’utilisation des tests sérologiques : suspicions d’infection dans les EHPADS ou les établissements médico-sociaux, dans les prisons et autres établissements fermés. Il préconisait les enquêtes séro-épidémiologiques de terrain pour déterminer par la mesure de la séroprévalence (positif ou négatif) le taux de pénétration du virus SARS-CoV-2 dans différents territoires.

Trois questions se posent : Est-ce que le patient est en phase aiguë ?  Est-ce qu’il a été ou est en contact depuis peu de temps ou est-ce qu’il est « immunisé » ? Les tests sérologiques aideront grandement à établir ces conclusions.

Etudions les tests sérologiques faits par l’Institut Pasteur (tests de neutralisations de pratiques de recherche) dans le cluster de Crépy-en-Valois le 23 avril :

Deux populations distinctes :
- d’une part, 320 élèves, enseignants et personnels administratifs d’un lycée où deux cas avaient été identifiés en février.
- Et d’autre part, 341 membres de la famille de ces lycéens.

Globalement 26 % des 661 personnes incluses présentaient un test positif pour le SARS-CoV-2 environ huit semaines après l’introduction du nouveau coronavirus. Dans le premier groupe, il y a une prévalence d’anticorps élevée : ils ont été décelés chez 38 % des lycéens, 43 % des enseignants et 59 % des personnels non enseignants. A l’inverse, la prévalence était plus faible dans les familles de lycéens : 11 % des parents et 10 % dans la fratrie. 

Donc l’immunité collective (60 % environ de la population française) est lointaine.  Actuellement l’immunité est chiffrée à 3% à 10 % de la population française pour l’Institut Pasteur ; à 10 à 15 % pour Public Health Expertise (Martin Blachier)

Le défi urgent et majeur est de répondre le plus rapidement possible aux besoins essentiels des institutions et organismes de soins en matière de dépistage de leur personnel et des patients. C’est chose faite en Belgique où la production massive de tests sérologiques du COVID-19 par la biotech ZenTech est certifiée et autorisée depuis le 21 avril, avec une fiabilité revendiquée de 98,5 %. En France, deux startups NG Biotech et Biosynex ont développé des tests sérologiques.

Les tests sérologiques (tests de diagnostic rapide que nous reverrons) permettent d'identifier, en 10 minutes à 30 minutes environ, les personnes « immunisées » contre le coronavirus et donc plus susceptibles de retourner au travail sans contaminer les autres.

Mesurer la "séroprévalence" de la population - la proportion des citoyens ayant été en contact avec le virus, est essentielle nécessite un testage massif de la population pour faciliter l’étape délicate du déconfinement en plus d’aider les soignants dans les hôpitaux.

NG Biotech a déjà reçu le marquage CE et a fait l'objet de plusieurs campagnes d'évaluations cliniques, notamment auprès de l'hôpital Lariboisière, Antoine Béclère, et de l'AP-HP Université Paris-Saclay. La biotech alsacienne Biosynex, leader européen des tests sérologiques rapides est déjà utilisée dans des laboratoires français. L'entreprise évalue la fiabilité de son dispositif à 98,5%, similaire à la solution belge, tandis que des tests sont encore en cours au CHU de Strasbourg. Biosynex se tourne aussi vers l'international : ses tests sont déjà vendus en Italie, en Espagne, aux Pays-Bas, en Ukraine, en Tunisie et au Maroc, et plusieurs millions d'exemplaires sont en cours de fabrication en Chine pour soutenir cette demande et l'étendre éventuellement au marché français.

Utilisations cliniques possibles :

Le fait de dépister le personnel soignant pour connaître le statut sérologique permet à ceux chez qui l'on détecte des anticorps d'avoir moins d'appréhension pour aller au contact des malades, puisqu'ils sont a priori positifs. Chez les personnels séronégatifs, les tests peuvent inciter à renforcer et à ne pas relâcher les mesures de protection. On peut aussi s'en servir pour identifier les patients dans les EHPADS qui ont été exposés au virus, de même que les policiers ou les employés dans les supermarchés.

Dans une entreprise et pour tout travail, les tests sérologiques sont très intéressants (outre les mesures que nous avons vues) pour sécuriser le personnel et les clients par un statut immunisé ou non et aider à remettre au travail avec beaucoup moins de réserve en particulier pour tous les patients immunisés. Là encore ces tests sont disponibles, fiables à 98,5 % voire 99,5%.

Mais que peut-on vraiment attendre de la sérologie Covid-19 ?

Il ne faut cependant pas confondre immunité et protection : certaines infections immunisent et protègent le sujet à vie, comme la rougeole, la polio, d’autres immunisent mais ne protègent pas efficacement comme le sida (VIH), d’autres enfin offrent une protection relativement brève (la grippe). Même si c’est souvent le cas, il ne faut donc pas confondre présence d’anticorps, comme les IgM et les IgG, signant la réponse immunitaire, et existence d’une protection.

Différents tests sérologiques :

Tests de Diagnostic Rapide (TDR) : Résultats en 10 à 30 minutes. Qualitatifs. Ils peuvent utiliser de très petites quantités de sang prélevé au bout du doigt, de la salive ou un écouvillonnage nasal. Pour les tests Covid-19, ils détectent les anticorps (IgM et IgG). Biosynex , NG Biotech , Zen tech ….

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) : Résultats en 1 à 5 heures. Ces tests peuvent être qualitatifs ou quantitatifs. Ils sont révélés dans une seconde étape par une réaction enzymatique ou par fluorescence discriminant éventuellement IgG et IgM. Abott (99,5% de sensibilité), Roche, BioMerieux.

Tests de neutralisation(De recherche, utilisés par l’institut Pasteur à Crepy-en-Valois ) : Résultats en 4 à 5 jours. Ils sont de réalisation plus complexe et non disponibles en routine, car démontrant l’effet neutralisant de l’infection cellulaire par les anticorps spécifiques détectés par les méthodes précédentes.

Quel apport de la sérologie Covid-19 à l’échelon de l’individu : Evident pour les sujets professionnellement exposés (personnels de santé et catégories professionnelles en contact avec beaucoup de public). Si la sérologie est positive, cette notion est très rassurante pour l’individu, son entourage. Si la sérologie est négative, il faut continuer de renforcer les mesures barrière et la distanciation physique. Certains proposent un « passeport immunitaire » de séropositivité qui permettrait en particulier une reprise prioritaire des activités professionnelles. C’est le cas dans certaines provinces italiennes, en Allemagne.

Concernant les résultats de la sérologie, il est important de préserver l’échange singulier médecin-patient pour clarifier les différents aspects de cette séropositivité et comment elle serait susceptible ou non de changer son attitude sociale dans le déconfinement.

Sérologie Covid-19 d’un point de vue collectif

L’intérêt majeur de la sérologie est épidémiologique car elle permet d’évaluer a postériori la prévalence de l’infection Covid-19 dans une zone géographique définie (collectivité scolaire ou autre, région, voire pays), Catégories socio-professionnelles, sur une période restrictive ou dans le temps écoulé depuis le début de l’épidémie.

En cela la sérologie est utile à l’échelon collectif. Elle est un outil majeur de l’épidémiologie interventionnelle, pour les mesures de prévention (mesures barrière et distanciation sociale+++) et non en s’infectant en attendant traitement et vaccins. Le prix humain à payer de l’immunité collective est exorbitant.

Ainsi, à l’échelon collectif, la sérologie garde une place essentielle pour le Covid-19 quant à l’histoire naturelle de la maladie, les différentes stratégies de prévention et les divers choix de vaccins. Une méthodologie rigoureuse et un suivi dans le temps sans questions préalablement définies représente un coût élevé et de faible impact en santé publique.

Par ailleurs, comme l’explique le Professeur & Chercheur Philippe Sansonetti, la recherche des sIgA spécifiques est rarement effectuée en routine. Elle pourrait être importante à évaluer, au moins au niveau naso-pharyngé, dans Covid-19. En effet, il semble que les sujets porteurs asymptomatiques ou pauci-symptomatiques ne montrent pas de trace de réponse nette d’anticorps, leur sérologie peut être faiblement positive, retardée ou négative. Il se pourrait pourtant que ces sujets aient développé une réponse muqueuse au moins protectrice au niveau de la porte d’entrée du virus, le rhino-pharynx. Il est donc urgent de développer, en complément de la sérologie, des tests de détection des sIgA spécifiques à partir de sécrétions naso-pharyngées telles qu’elles sont prélevées pour réaliser la PCR nécessaire au diagnostic moléculaire de la présence du virus.

Deux antigènes, N et S, sont utilisés dans le diagnostic sérologique. Les anticorps anti-N, atteignant des titres très élevés du fait de la libération massive de nucléoprotéine, offrent une grande sensibilité pour la détection des sujets infectés. Ils ne signent par contre en aucun cas l’établissement d’une protection contre une réinfection. C’est donc un instrument essentiel d’étude rétrospective de la prévalence de l’infection dans une population. La présence et surtout le niveau d’anticorps anti-S devrait en théorie permettre d’évaluer le degré de protection d’un sujet infecté, car ces anticorps sont neutralisants. Bien que cette protection soit hautement probable, sa réalité et le titre seuil d’anticorps assurant cette protection demandent maintenant à être confirmés dans des études dédiées.

Il semblerait important de compléter ce dispositif de diagnostic sérologique par un test évaluant l’existence de sIgA anti-N et anti-S au sein des sécrétions naso-pharyngées.

On peut, jusqu’à preuve du contraire, faire le pari que les sujets séropositifs sont (relativement) protégés contre une réinfection.

Préconisations de la HAS : 2 mai 2020

La HAS préconise de rester prudent dans l’utilisation des tests sérologiques et les recommande pour les enquêtes épidémiologiques, les diagnostics de rattrapage et la prévention de la circulation du virus dans les structures d’hébergement collectif.

L’avis ne porte que sur les tests ELISA et non les tests TDR qui feront l’objet d’un prochain avis. Les tests sérologiques Elisa sont un outil précieux pour mener des enquêtes épidémiologiques. En période d’épidémie de COVID-19, ces enquêtes estiment la proportion de personnes ayant été en contact avec le virus et évaluent si certaines sous-populations jouent un rôle particulier dans la transmission du SARS-CoV-2. Ces études peuvent également apporter des connaissances sur le virus lui-même et sur les réponses immunitaires qu’il déclenche : la quantité d’anticorps neutralisants susceptible de contribuer à la protection, ainsi que leur persistance dans le temps.  

Ces données guident les pouvoirs publics dans ses décisions pour gérer l’épidémie. 

Les tests sérologiques sont complémentaires des tests virologiques 

Les tests virologiques sont les tests de référence pour le diagnostic précoce d’infection au COVID-19. Les tests sérologiques ne s’y substituent pas d’autant que leurs résultats ne sont pas pertinents dans la semaine suivant l’apparition des symptômes, la production d’anticorps intervenant plusieurs jours après l’entrée du virus dans l’organisme. En revanche il est possible d’y recourir en complément, à partir du 7ème jour ou du 14ème après l’apparition des symptômes, notamment pour servir de « rattrapage » si un test virologique n’a pas pu être réalisé avant, ou pour poser le diagnostic chez des patients présentant des signes évocateurs de COVID-19, mais dont le test virologique est négatif. 

La HAS a défini les situations pour lesquelles les tests sérologiques sont indiqués :
- Si PCR négative ou non faite pour les formes hospitalisées, les formes symptomatiques en ambulatoire si PCR négative ou non faite dans un délai de 7 jours
- En détection d’anticorps chez les professionnels soignants non symptomatiques, en complément du dépistage et de la détection de personne-contact, si la PCR est négative. 
- En détection d’anticorps chez les personnels d’hébergement collectif (établissements sociaux et médico sociaux, prisons, casernes, résidences universitaires, internats, …) non symptomatiques en complément du dépistage et de la détection de personne-contact par PCR selon les recommandations en vigueur, si la PCR est négative.  

Pour la HAS, il est primordial que ces tests ne soient utilisés qu’à des fins médicales, dans le cadre d’une prise en charge individuelle. Des utilisations à des fins collectives, telles que l’organisation du travail au sein d’une entreprise ou l’aide au déconfinement, ne sont pas envisageables !

Par ailleurs, les tests sérologiques sont intéressants comme aide à la stratégie pour faire repartir l’économie et aussi en ce qui concerne les « super contaminateurs » (high spreaders) à risque car ils rencontrent beaucoup de personnes par jour dans leur travail. Outre les personnels de santé, les gens qui travaillent dans les supermarchés, les différents magasins (épiceries, …), transports publics, services de livraisons sont à haut risque de diffuser le virus à d’autres personnes.

Pour ces catégories professionnelles, il faut répéter ces tests sérologiques dans le temps (par ailleurs, signalons qu’en principe les tests sérologiques s’analysent au mieux après deux prélèvements réalisés avec au moins 14 jours d’écart).

Recommandations de la ministre du Travail en France :

Les entreprises ne sont pas autorisées à mener des campagnes de dépistage généralisées du coronavirus chez leurs salariés. Veolia et Le Crédit Mutuel s’étaient engagées dans cette voie.

Il s’agissait pour Veolia à partir du 23 avril de dépister ses 50 000 salariés en France, sur la base du volontariat (pour un coût de 15 millions d’euros) en commençant par les 20 000 personnes ayant continué de travailler sur le terrain au plus fort de l’épidémie, comme les éboueurs, en contact avec les usagers, les ordures ménagères ou les déchets hospitaliers. 

Des milliers de ses salariés ont déjà passé les deux tests, PCR et un test sérologique. La quasi-totalité des salariés a demandé à être testée. L’objectif premier selon Veolia est d’assurer la sécurité de ses employés. Certains sont sur le terrain depuis le premier jour du confinement et sont inquiets.

De grands groupes ont approché Veolia et envisagent de procéder aussi à des dépistages : la recommandation du gouvernement ne vaut pas interdiction, selon eux ; et leurs salariés souhaitent bénéficier de tests.

En Europe, les Allemands ont d’ores et déjà un programme de 100 000 tests sérologiques, ils dépistent régulièrement : 5 000 tests sérologiques toutes les 2 semaines, au début… Ainsi, le laboratoire Roche va fournir 3 millions de tests en mai et 5 millions en juin 2020 en Allemagne.

 3 échantillons de population sont étudiés en Allemagne : Les donneurs de sang, les personnes issues de clusters, et la population générale pour étudier la propagation du virus et fait très intéressant lors du déconfinement pour surveiller le développement éventuel de l’épidémie et son étendue.

Les Britanniques ont acheté des millions de tests, débutant un programme d’études sur 20 000 tests sérologiques dans un premier temps. Les Belges de même. En Italie un programme de 150 000 tests sérologiques est d’ores et déjà mis sur pied… Il ne faudrait pas que les Français après avoir été à la traîne sur le dépistage par test PCR le soient aussi pour les test sérologiques…

Diagnostic testing for COVID-19 in OECD countries


1. People or cases tested. 2. Tests performed or samples tested. 3. Units of test unclear or inconsistent.

Source :Our World in Data. https://ourworldindata.org/covid-testing accessed 28 April 2020.

Par ailleurs, interdire les tests sérologiques dans les entreprises va à l’encontre du souhait de la population d’être fixée sur son statut virologique et permettre aussi de rassurer les personnes exposées. Et ces tests sérologiques aident les entreprises à s’organiser pour la reprise du travail.

Pour les populations exposées, cela permet de les rassurer sur leurs moyens de protection : ex. tests sérologiques à l’IHU de Marseille du Professeur Raoult : seulement 3 % de la population concernée avait des anticorps signalant la rencontre avec le coronavirus.

Et inversement cela permet de trouver des sous populations plus positives quant à la sérologie et donc de renforcer ainsi leurs protections.

Et puis aussi toutes les données, les résultats insoupçonnés, imprévus, que l’on découvrira au fur et à mesure avec la multiplication des tests sérologiques et que l’on ne pouvait pas anticiper…

Quant au « passeport immunitaire » en fonction de la présence qualitative et quantitative d’IgG, outre le fait que l’immunité peut être moindre que celle attendue, ce « passeport » pose des problèmes éthiques quant à des sous populations aux droits différents dans un pays, questions qui méritent un débat national.

Quant au fait de pratiquer les tests sérologiques à grande échelle en France : ce n’est pas en restant chez soi que l’on trouve des champignons ou éventuellement des mines d’or… Mais en avançant, en défrichant, en risquant quelque peu…

Interdire seulement (les tests sérologiques dans l’entreprise, la fréquentation des plages...) n’est pas gouverner…

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