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Une soignante face à une patiente atteinte de Covid-19.
©Apu GOMES / AFP

Conséquences à long terme

Covid-19 : le virus pourrait accroître le nombre de cas de démences et autres troubles neurologiques pendant... des décennies

L’étendue de l’atteinte neurologique du Covid-19 et sa persistance dans le temps est scrutée par les scientifiques. Ils craignent que la maladie inflige des dégâts irréversibles au cerveau, notamment dans le domaine des maladies neurodégénératives.

André Nieoullon

André Nieoullon

André Nieoullon est professeur de neurosciences à l'université d'Aix-Marseille.

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Atlantico : La question de l’ampleur et de l’origine de la persistance à long terme de nombreux signes neurologiques chez des patients atteints de la COVID-19 est soudainement mise en avant par les médias, avec pour conséquence de savoir si cet impact s’étend aussi aux maladies neurodégénératives comme, principalement, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, qui sont les plus fréquentes. Pourquoi et comment la Covid-19 augmenterait-elle sensiblement les cas de ces maladies ?

André Nieoullon : Vous avez raison de le souligner : la question n’est plus de savoir si la COVID-19 affecte le fonctionnement cérébral, ce qui est aujourd’hui largement acquis, mais bien de comprendre à la fois l’étendue de l’atteinte neurologique et sa persistance dans le temps, y compris en ce sens qu’elle pourrait infliger des dégâts irréversibles au cerveau, notamment dans le domaine des maladies neurodégénératives. Dès les premiers temps de la pandémie, les médecins, dont plusieurs équipes françaises, ont observé d’abord des signes assez précis et bien connus du grand public tant leur fréquence est importante chez les personnes infectées, telle la perte de l’odorat (anosmie) et du goût (agueusie). Puis, occasionnellement, d’autres signes neurologiques ont enrichi le tableau d’une atteinte potentielle du cerveau par le virus, comme des plaintes portant sur des céphalées persistantes, une grande fatigue, des tremblements, des troubles du sommeil, de la mémoire, de l’attention ou encore de la concentration, s’agissant de troubles cognitifs ; et jusqu’à une suspicion d’un accroissement du nombre de cas d’AVC. Le recensement de ces signes neurologiques parmi encore bien d’autres plus discrets a aussi conduit à élargir le spectre des signes cliniques à la sphère psychologique et psychiatrique, avec des troubles de l’humeur, de l’anxiété, des états dépressifs et jusqu’à des états de confusion mentale, ou encore, plus discrètement, des troubles de la sphère sociale et affective.

Ce qui frappe les cliniciens en charge de ces patients est d’abord la fréquence de ces tableaux neurologiques et psychiatriques plus ou moins complexes, estimée dans certaines études comme pouvant concerner jusqu’à 50% des patients infectés ayant développé des signes graves de l’infection, et peut-être tout de même autour de 20 à 30% de l’ensemble des patients, certains tableaux cliniques pouvant rejoindre des états assez diffus comme le syndrome « de la fatigue chronique » dont l’origine est mal connue. En second lieu, et c’est ce qui fait l’objet de ce questionnement, c’est bien la persistance très longue de ces symptômes, bien au-delà des signes cliniques de l’infection elle-même, jusqu’à plusieurs mois, voire même maintenant une année après l’infection. Nombreux sont les cas, parfois relayés par les médias, qui attestent d’une telle persistance de nombreux de ces signes neurologiques, avec une intensité plus ou moins forte, et qui concernent, pêle-mêle, les troubles de la sensorialité (odorat, goût), la grande fatigue, les troubles du sommeil, de la mémoire, de l’humeur, etc. Et si on voulait avoir une preuve de l’étendue de ces effets à long-terme, il suffirait de parcourir les médias du jour pour relever qu’un certain nombre de collectifs de patients interpellent le Gouvernement afin de reconnaître la COVID-19 comme une « affection de longue durée » en lui donnant un statut administratif (ALD), qui confère des droits particuliers aux patients reconnus comme tels. Au total, 10 à 20% des patients, selon les estimations, pourraient être concernés. Et cette actualité fait la une du magazine Newsweek de cette semaine, qui pose la question de savoir comment la COVID-19 attaque le cerveau ?

La relation entre le cerveau et les virus est pourtant déjà largement documentée, à tel point que certains virus sont connus pour leurs propriétés « neurotropes ». Tel le virus Herpès, qui peut infecter les neurones de façon telle qu’il peut se cacher longtemps dans certains d’entre eux sans causer de dégâts et soudain se réveiller provisoirement ; tel aussi le virus du zona et celui de la rage. Toutefois, dans la majorité des cas la relation entre l’infection virale et les symptômes neurologiques n’est pas si simple. Par contre, les conséquences neurologiques peuvent être dramatiques. L’illustration la plus fréquemment avancée est celle de la grippe espagnole qui a parcouru le monde dans les années 1918-1920, et qui a laissé chez environ un million de patients un syndrome neurologique caractéristique nommé « encéphalite léthargique » dont la description par le neurologue Oliver Sacks a fait l’objet d’un film très spectaculaire, « L’éveil », où les patients étaient transitoirement « réveillés » par un médicament phare de la maladie de Parkinson, la L-DOPA.

Ainsi, dans le cas de la COVID-19, la question se pose de savoir si le virus SARs-CoV-2 est à même de se comporter comme celui de la grippe espagnole et, du coup, accroître soudainement l’incidence de certaines maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et, surtout, la maladie d’Alzheimer qui affecte déjà près d’un million de personnes dans notre pays. La réponse n’est pas simple et des études ont déjà été lancées à travers le monde pour répondre à la question d’une atteinte virale directe du cerveau, mais les premiers résultats, heureusement, n’ont rien d’alarmants.

Comment se caractérisent ces complications neurologiques ?

Contrairement à ce que certains spécialistes redoutaient, les premiers résultats des études menées pour tenter de trouver des traces de virus dans le cerveau s’avèrent négatifs. En particulier, une équipe de Icahn School of Medecine at Mount Sinai à New York, et une autre à l’Université de Yale, ont effectué des études anatomo-pathologiques du cerveau de plus d’une soixantaine de patients décédés d’une forme grave de la COVID-19. Les résultats montrent de fait des zones localisées où les neurones présentent des signes de dégénérescence mais, selon eux, plutôt en rapport avec l’anoxie dont souffraient les patients, liée à un syndrome d’insuffisance respiratoire dominant. D’autres observations de souffrance cérébrale étaient matérialisées par l’existence de microhémorragies localisées, le cerveau étant parmi les territoires les plus vascularisés de l’organisme, et de nombreux signes d’inflammation du tissu nerveux. Mais la bonne nouvelle est que, à l’exception d’un seul cas examiné, les recherches du virus dans les neurones se sont toujours révélées négatives, l’infection, lorsqu’elle pouvait occasionnellement être détectée étant localisée aux pourtours des micro-vaisseaux sanguins. De même, la recherche du SARS-CoV2 dans le liquide céphalo-rachidien s’est avérée négative. Ainsi, l’hypothèse selon laquelle le SARS-CoV-2 infecterait directement le cerveau se trouve pour le moment plutôt infirmée par ces données. Et ces résultats sont corroborés par le fait que le cerveau exprime très peu le récepteur cellulaire ACE2 par lequel le virus pénètre dans les cellules.

Dès lors, c’est plutôt l’hypothèse selon laquelle les signes neurologiques de l’infection COVID-19 seraient indirectement liés à un processus inflammatoire massif de l’organisme, et du cerveau en particulier, qui est retenue et expliquerait l’atteinte neuronale lorsqu’elle existe. Cette réponse inflammatoire peut se matérialiser, comme cela a été décrit de nombreuses fois, par une sécrétion trop importante et quelque peu « auto-entretenue » d’agents inflammatoires sécrétés dans un mécanisme de défense de l’organisme, ce que l’on a nommé « l’orage de cytokines », mais aussi, possiblement, par la production « d’auto-anticorps » eux-mêmes susceptibles de protéger l’organisme de ses agressions. Ainsi l’équipe du Dr Iwasaki à Yale a noté chez certains patients un taux d’auto-anticorps dramatiquement élevé, orientant les chercheurs vers l’hypothèse d’une attaque auto-immune du tissu nerveux. Il est d’ailleurs notable qu’aujourd’hui l’un des moyens de lutter le plus efficacement contre la maladie est d’administrer des médicaments anti-inflammatoires.

Ces données sont à confirmer mais, s’agissant des maladies neurodégénératives, l’hypothèse d’un mécanisme faisant intervenir un processus inflammatoire dans la mort neuronale est souvent évoquée. Et, du coup, le lien peut être suggéré entre ce processus inflammatoire et une atteinte des neurones en cause dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Dès octobre 2020, d’ailleurs, une première étude était publiée par des chercheurs de l’Université de Jérusalem, rapportant un cas de maladie de Parkinson résultant d’une infection sévère au SARS-CoV-2.

Pour des chercheurs en neurosciences spécialistes des maladies neurodégénératives, un tel impact de la COVID-19 sur l’incidence de ces pathologies est extrêmement plausible. De fait, l’un des postulats sur l’apparition des signes cliniques dans le cas de la maladie d’Alzheimer et surtout de la maladie de Parkinson, est que ces maladies restent longtemps « silencieuses », asymptomatiques ou avec des signes cliniques extrêmement discrets, tant que le cerveau est capable de « compenser » la perte des neurones déjà inéluctablement en cours, ce qui peut intervenir pendant de nombreuses années, voire des décennies. Ainsi pense-t-on communément que la maladie de Parkinson dont les signes cliniques deviennent significatifs dans la majorité des cas après 65 ans, débute en fait par une dégénérescence très lente et très progressive des neurones à dopamine du cerveau, qui débuterait beaucoup plus précocement, autour de l’âge de 40 ans. L’idée est alors que l’infection, par l’inflammation ou en conséquence de l’anoxie plus ou moins sévère que subit le cerveau, pourrait contribuer à accélérer le processus dégénératif pré existant et entraîner une « décompensation » neuronale se matérialisant par l’émergence des signes cliniques de la maladie. Ainsi la COVID-19 ne causerait pas directement de nouveaux cas de pathologies neurodégénératives mais contribuerait à révéler des formes latentes de ces maladies.

L’avenir nous dira ce qu’il en est mais, pour revenir à l’encéphalite léthargique de la grippe espagnole, l’hypothèse néanmoins la plus vraisemblable est que le processus inflammatoire massif associé à une privation d’oxygène (anoxie) plus ou moins importante dont les neurones sont tellement friands (20% de l’oxygène que nous respirons est consommé normalement par le cerveau), est suffisante pour rendre compte de la plupart des signes cliniques constatés chez les patients, surtout d’ailleurs des syndromes diffus comme ceux de la fatigue chronique ; et la rémanence de ces symptômes est alors susceptible d’être expliquée à la fois par les microlésions cérébrales liées à l’anoxie et les petites hémorragies locales du cerveau. A suivre donc, avec beaucoup d’intérêt !

Y-a-t-il une solution pour tenter de limiter les conséquences neurologiques de la COVID-19 dès maintenant ?

A vrai dire, le fait de prendre conscience des aspects neurologiques de la COVID-19 est déjà une avancée considérable. Entre infection et inflammation, l’hypothèse la plus probable est donc bien celle de l’inflammation pour rendre compte d’une majorité des signes cliniques et surtout de leur persistance dans le temps. A ce stade il paraît donc essentiel de focaliser le traitement des malades pour en limiter les effets, comme cela est le cas des formes graves aujourd’hui. Ces données et les questions sociétales qui leurs sont liées, comme par exemple la reconnaissance du statut d’ALD à certains patients affectés par le virus, nécessitent à ce stade la poursuite des études approfondies sur l’impact de la maladie sur le cerveau, en particulier dans le domaine très pointu de la neuro-immunologie. De nouveaux défis s’offrent à nous et une meilleure connaissance des mécanismes de ces infections, alliée à la mise au point de biomarqueurs permettant de suivre l’impact de l’infection sur le fonctionnement cérébral, sont indispensables à une prise en charge plus ciblée des malades, en attendant l’éradication tant espérée du virus !

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