Ces fonctions insoupçonnées de notre squelette

Cet article a été publié initialement sur le site de la revue Knowable Magazine from Annual Reviews et traduit avec leur aimable autorisation.

Les os : Ils nous maintiennent debout, protègent nos entrailles, nous permettent de bouger nos membres et, d'une manière générale, nous empêchent de nous effondrer en une flaque de chair sur le sol. Quand nous sommes jeunes, ils grandissent avec nous et guérissent facilement des fractures de terrain de jeu. Lorsque nous sommes vieux, ils ont tendance à s'affaiblir et peuvent se briser après une chute, voire nécessiter un remplacement mécanique.

Si ce rôle structurel était tout ce que les os faisaient pour nous, ce serait amplement suffisant.

Mais ce n'est pas le cas. Nos os constituent également un site de stockage pratique pour le calcium et le phosphore, des minéraux essentiels au bon fonctionnement des nerfs et des cellules. Et chaque jour, leur intérieur spongieux, la moelle, produit des centaines de milliards de cellules sanguines - qui transportent l'oxygène, combattent les infections et coagulent le sang dans les plaies - ainsi que d'autres cellules qui composent le cartilage et la graisse.

Mais ce n'est pas tout ce qu'elles font. Au cours des deux dernières décennies, les scientifiques ont découvert que les os participent à des conversations chimiques complexes avec d'autres parties du corps, notamment les reins et le cerveau, les tissus adipeux et musculaires, et même les microbes de notre ventre.

C'est comme si vous découvriez soudain que les montants et les chevrons de votre maison communiquent avec votre grille-pain.

Les scientifiques en sont encore à déchiffrer toutes les façons dont les cellules osseuses peuvent signaler d'autres organes, et comment elles interprètent et répondent aux messages moléculaires venant d'ailleurs. D'ores et déjà, les médecins-scientifiques commencent à envisager comment ils pourraient tirer parti de ces conversations cellulaires pour mettre au point de nouveaux traitements visant à protéger ou à renforcer les os.

"C'est un tout nouveau domaine d'exploration", déclare Laura McCabe, physiologiste à l'université d'État du Michigan à East Lansing. Les travaux récents ont convaincu les scientifiques que l'os est beaucoup plus dynamique qu'on ne le pensait, dit Mme McCabe - ou, comme le disait un de ses étudiants, "l'os n'est pas de la pierre".

Premières preuves que l'os a quelque chose à dire

L'os est un tissu unique : Il contient non seulement des cellules qui construisent la matrice dure qui donne au squelette sa solidité, mais aussi des cellules qui la décomposent - ce qui permet à l'os de se remodeler à mesure que l'enfant grandit et de se réparer tout au long de la vie. Les bâtisseurs d'os sont appelés ostéoblastes, et l'équipe de démantèlement est constituée de cellules appelées ostéoclastes. Lorsque l'équilibre entre les actions des deux est rompu, le résultat est une quantité d'os trop faible (ou trop importante). C'est ce qui se produit, par exemple, dans l'ostéoporose, une maladie courante des os faibles et fragiles qui résulte d'une synthèse osseuse insuffisante par rapport à la dégradation de l'os ancien.

Outre les ostéoblastes et les ostéoclastes, l'os contient un autre type de cellules, les ostéocytes. Bien que ces cellules constituent 90 % ou plus des cellules osseuses, elles n'ont pas été beaucoup étudiées jusqu'à il y a environ 20 ans, lorsqu'une biologiste cellulaire nommée Lynda Bonewald s'y est intéressée. Ses collègues lui ont dit de ne pas perdre son temps, suggérant que les ostéocytes ne jouaient probablement qu'un rôle banal, comme la détection des forces mécaniques pour réguler le remodelage osseux. Ou peut-être étaient-ils simplement là, sans faire grand-chose.

Bonewald, aujourd'hui à l'université d'Indiana à Indianapolis, a décidé de les étudier quand même. Comme elle et d'autres chercheurs l'ont constaté, les ostéocytes perçoivent effectivement la charge mécanique. Mais comme le dit Bonewald, "ils font tellement plus". Elle a récemment écrit sur l'importance des ostéocytes pour les reins, le pancréas et les muscles dans l'Annual Review of Physiology.

Sa première découverte concernant la communication des ostéocytes avec d'autres organes, rapportée en 2006, était que les cellules fabriquent un facteur de croissance appelé FGF23. Cette molécule circule ensuite dans le sang jusqu'aux reins. Si l'organisme a trop de FGF23 - comme c'est le cas dans une forme héréditaire de rachitisme - les reins libèrent trop de phosphore dans l'urine, et l'organisme commence à manquer de ce minéral essentiel. Les symptômes qui en résultent sont le ramollissement des os, la faiblesse ou la rigidité des muscles et les problèmes dentaires.

À peu près au même moment où Bonewald se plongeait dans la recherche sur les ostéocytes, le physiologiste Gerard Karsenty a commencé à étudier une relation potentielle entre le remodelage osseux et le métabolisme énergétique. Karsenty, qui travaille aujourd'hui à l'université Columbia de New York, soupçonnait que ces deux phénomènes étaient liés, car la destruction et la recréation des os sont des processus qui consomment beaucoup d'énergie.

Dans une étude réalisée en 2000, Karsenty a cherché à savoir si une hormone appelée leptine pouvait constituer un lien entre ces deux processus biologiques. La leptine est produite par les cellules graisseuses et est surtout connue comme un dépresseur d'appétit. Elle est également apparue dans l'évolution à peu près en même temps que les os. Lors d'expériences sur des souris, Karsenty a découvert que les effets de la leptine dans le cerveau freinaient le remodelage osseux.

Les travaux récents ont convaincu les scientifiques que l'os est beaucoup plus dynamique qu'on ne le pensait, dit Mme McCabe - ou, comme le disait un de ses étudiants, "l'os n'est pas de la pierre".

Utiliser la leptine de cette manière, suggère Karsenty, aurait permis aux premières créatures osseuses de supprimer la croissance osseuse en même temps que l'appétit lorsque la nourriture était rare, économisant ainsi leur énergie pour les fonctions quotidiennes. 

Son groupe a trouvé un soutien à cette idée lorsqu'il a pris des radiographies des os de la main et du poignet de plusieurs enfants dépourvus de cellules graisseuses, et donc de leptine, en raison d'une mutation génétique. Dans tous les cas, les radiologues qui ne connaissaient pas l'âge réel des personnes concernées ont classé les os comme étant plus vieux de plusieurs mois ou années qu'ils ne l'étaient. En l'absence de leptine, leurs os avaient progressé plus rapidement, acquérant des caractéristiques telles qu'une densité plus élevée, qui sont plus typiques des os plus âgés.

Il s'agissait d'un cas où l'os était à l'écoute des autres organes, mais en 2007, Karsenty a proposé que l'os ait également son mot à dire sur la façon dont le corps utilise l'énergie. Il a constaté que les souris dépourvues d'une protéine fabriquée par les os, l'ostéocalcine, avaient du mal à réguler leur taux de glycémie.

En poursuivant ses recherches, Karsenty a découvert que l'ostéocalcine favorise également la fertilité masculine par ses effets sur la production d'hormones sexuelles, améliore l'apprentissage et la mémoire en modifiant les niveaux de neurotransmetteurs dans le cerveau et renforce la fonction musculaire pendant l'exercice. Il a décrit ces messages, ainsi que d'autres conversations auxquelles l'os participe, dans l'Annual Review of Physiology en 2012.

Il s'agit d'un ensemble spectaculaire de fonctions pour une seule molécule, et M. Karsenty pense qu'elles sont toutes liées à une réponse au stress que les premiers vertébrés - animaux dotés d'une colonne vertébrale - ont développé pour survivre. "L'os pourrait être un organe définissant une physiologie du danger", dit-il.

Karsenty propose que les effets de l'ostéocalcine aient permis aux premiers vertébrés, mâles et femelles, de réagir à la vue d'un prédateur en augmentant leur niveau d'énergie, grâce aux effets de la testostérone, ainsi que leur fonction musculaire. Ils étaient capables de s'enfuir, et plus tard de se souvenir (et d'éviter) l'endroit où ils avaient rencontré cette menace.

Les chercheurs du laboratoire de Karsenty ont réalisé ces études avec des souris génétiquement modifiées et déficientes en ostéocalcine qu'il a développées, et plusieurs laboratoires ont reproduit ses résultats de diverses manières. Cependant, des laboratoires aux États-Unis et au Japon, travaillant avec différentes souches de souris qui ne fabriquent pas d'ostéocalcine, n'ont pas observé les mêmes effets généralisés sur la fertilité, la transformation du sucre ou la masse musculaire. Les scientifiques n'ont pas encore été en mesure d'expliquer ces disparités, et l'hypothèse de la réponse au danger reste quelque peu controversée.

Que l'ostéocalcine ait ou non joué le grand rôle que Karsenty propose dans l'évolution des vertébrés, ces études ont incité d'autres scientifiques à examiner toutes sortes de moyens par lesquels les os écoutent et parlent au reste du corps.

Diaphonie entre les muscles et les os

On sait depuis longtemps que l'os et le muscle, partenaires du mouvement, interagissent physiquement. Les muscles tirent sur l'os et, à mesure que les muscles deviennent plus forts et plus grands, l'os répond à cette traction physique accrue en devenant lui aussi plus grand et plus fort. Cela permet à l'os de s'adapter aux besoins physiques de l'animal, afin que le muscle et l'os proportionnels puissent continuer à travailler ensemble efficacement.

Mais il s'avère qu'une conversation chimique est également en cours. Par exemple, les cellules musculaires squelettiques fabriquent une protéine appelée myostatine qui les empêche de trop grossir. Lors d'expériences sur des rongeurs et d'observations sur des personnes, les chercheurs ont découvert que la myostatine permet également de contrôler la masse osseuse.

Pendant l'exercice, les muscles fabriquent également une molécule appelée acide bêta-aminoisobutyrique (BAIBA) qui influence les réponses des graisses et de l'insuline à l'augmentation de la consommation d'énergie. Bonewald a découvert que le BAIBA protège les ostéocytes des sous-produits dangereux du métabolisme cellulaire appelés espèces réactives de l'oxygène. Chez de jeunes souris immobilisées - ce qui provoque normalement l'atrophie des os et des muscles - l'apport de BAIBA supplémentaire a permis de conserver des os et des muscles en bonne santé.

Dans d'autres études, Bonewald et ses collègues ont découvert qu'une autre molécule musculaire qui augmente avec l'exercice, l'irisine, aide également les ostéocytes à rester en vie en culture et favorise le remodelage osseux chez les animaux intacts.

La conversation n'est pas non plus à sens unique. En retour, les ostéocytes produisent régulièrement de la prostaglandine E2, qui favorise la croissance musculaire. Ils augmentent la production de ce messager moléculaire lorsqu'ils ressentent une augmentation de la pression exercée par les muscles en activité.

Ce que l'os reçoit de l'intestin

Le corps humain contient à peu près autant de cellules microbiennes que d'êtres humains, et les billions de bactéries et autres micro-organismes qui peuplent l'intestin - son microbiome - fonctionnent presque comme un autre organe. Ils aident à digérer les aliments et empêchent les mauvaises bactéries de s'installer - et ils communiquent avec d'autres organes, y compris les os.

Jusqu'à présent, la conversation entre l'os et le microbiome semble être à sens unique ; personne n'a observé l'os renvoyer des messages aux microbes, explique Christopher Hernandez, expert en biomécanique à l'université Cornell d'Ithaca (New York). Mais le squelette peut apprendre beaucoup de choses utiles de l'intestin, affirme M. McCabe. Par exemple, supposons qu'une personne soit victime d'une méchante intoxication alimentaire. Elle a besoin de toutes ses ressources pour combattre l'infection. "Ce n'est pas le moment de construire des os", dit Mme McCabe.

Les conversations entre les cellules osseuses et les microbes intestinaux sont nombreuses et complexes, et les chercheurs commencent tout juste à explorer cette complexité.

Les premiers indices d'un lien entre les os et le microbiome sont apparus lors d'une étude menée en 2012 sur des souris élevées dans un environnement stérile, sans aucun microbe. Ces animaux avaient moins d'ostéoclastes destructeurs d'os, et donc une masse osseuse plus importante. En donnant aux souris un complément complet de microbes intestinaux, la masse osseuse est redevenue normale, à court terme.

Mais les effets à long terme étaient un peu différents. Les microbes ont libéré des molécules appelées acides gras à chaîne courte qui ont incité le foie et les cellules adipeuses à produire davantage d'un facteur de croissance appelé IGF-1, ce qui a favorisé la croissance osseuse.

Les microbes intestinaux semblent également modérer un autre signal qui affecte les os : l'hormone parathyroïdienne (PTH), provenant des glandes parathyroïdes situées à la base du cou. La PTH régule à la fois la production et la dégradation des os. Mais la PTH ne peut favoriser la croissance osseuse que si les souris ont un intestin rempli de microbes. Plus précisément, les microbes produisent un acide gras à chaîne courte appelé butyrate qui facilite cette conversation particulière. (Par ailleurs, le FGF23 produit par les ostéocytes agit également sur les glandes parathyroïdes, en réduisant leur sécrétion de PTH).

Bien que les scientifiques aient découvert de nombreux rôles importants pour le microbiome intestinal au cours des dernières années, il n'était pas évident qu'il puisse influencer le squelette, déclare Bonewald : "Nous avons été très surpris de constater des effets sur les os." Aujourd'hui, il est clair que de nombreuses conversations complexes ont lieu entre les cellules osseuses et les microbes intestinaux, et les chercheurs ne font que commencer à explorer cette complexité et ce qu'elle pourrait signifier pour la santé globale, dit McCabe.

Les médecins peuvent-ils se joindre à la conversation ?

Le plus excitant dans ces messages d'organe à organe, dit le Dr McCabe, c'est qu'ils suggèrent de nouvelles façons d'aider les os avec des médicaments qui agissent sur différentes parties du corps. "Nous pourrions être encore plus créatifs sur le plan thérapeutique", dit-elle.

Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que près de 13 % des Américains de plus de 50 ans souffrent d'ostéoporose et, bien qu'il existe plusieurs médicaments qui ralentissent la dégradation des os et d'autres qui en accélèrent la formation, ils peuvent avoir des effets secondaires et ne sont pas utilisés autant qu'ils le pourraient, explique Sundeep Khosla, endocrinologue à la Mayo Clinic de Rochester (Minnesota). C'est pourquoi il estime que de nouvelles approches sont nécessaires.

Un point de départ évident est l'intestin. Les probiotiques et autres aliments contenant des microbes cultivés, comme le kéfir de lait fermenté, peuvent contribuer à la constitution d'un microbiome sain. Le groupe de McCabe a découvert qu'une bactérie probiotique particulière, Lactobacillus reuteri, protégeait les souris de la perte osseuse qui suit normalement un traitement antibiotique. Un autre groupe a essayé une combinaison de trois types de Lactobacillus chez des femmes post-ménopausées, le segment de la population le plus susceptible de souffrir d'ostéoporose, et celles qui ont reçu le traitement n'ont subi aucune perte osseuse pendant l'étude d'un an, alors que celles du groupe placebo en ont subi une.

Hernandez a étudié une autre approche thérapeutique qui améliorerait la résilience des os, mais pas en ajoutant de la masse ou en empêchant la dégradation. Ses travaux sont issus d'une série d'expériences au cours desquelles il a utilisé des antibiotiques pour perturber, sans l'éliminer, le microbiome intestinal de souris. Il avait prévu que cela entraînerait une perte de masse osseuse chez les souris, mais les résultats l'ont surpris. "Cela n'a pas changé la densité ou la taille de l'os", dit-il, "mais cela a changé la solidité de l'os". Les os des animaux traités aux antibiotiques étaient faibles et fragiles.

En poussant plus loin ses recherches, l'équipe d'Hernandez a découvert que lorsque les souris reçoivent des antibiotiques, leurs bactéries intestinales cessent de fabriquer autant de vitamine K qu'elles le font normalement, de sorte qu'une quantité moindre de cette vitamine parvient au gros intestin, au foie et aux reins. Il en résulte des altérations de la forme précise des cristaux minéraux dans l'os. Hernandez cherche maintenant à savoir si la source de la vitamine K - qu'elle provienne de microbes intestinaux ou de sources alimentaires comme les légumes verts à feuilles - a une incidence sur la cristallisation des os. Si les gens ont besoin de la version bactérienne, des probiotiques ou même des transplantations fécales pourraient les aider, suggère-t-il.

Les travaux de Karsenty, quant à eux, ont inspiré une stratégie entièrement différente. Comme il l'a observé très tôt, la leptine provenant des cellules graisseuses ralentit la formation osseuse via le cerveau. En réponse à la leptine, le cerveau envoie un signal qui finit par activer les récepteurs bêta-adrénergiques des cellules osseuses, ce qui a pour effet d'arrêter la formation des ostéoblastes et de stimuler les ostéoclastes qui détruisent les os.

Ces mêmes récepteurs bêta-adrénergiques existent dans diverses parties du corps, y compris le cœur, et les médicaments qui les bloquent sont couramment utilisés pour réduire la pression artérielle. Afin de déterminer si ces médicaments pouvaient également prévenir l'ostéoporose, le Dr Khosla a testé plusieurs bêtabloquants différents chez 155 femmes ménopausées, et deux d'entre eux ont semblé préserver la solidité des os. Il mène actuellement une étude plus vaste sur 420 femmes ; la moitié d'entre elles recevront l'un de ces médicaments, l'aténolol, et l'autre moitié un placebo, pendant deux ans. Les scientifiques suivront l'évolution de la densité osseuse de la hanche et du bas de la colonne vertébrale.

Khosla a une autre idée, basée sur le fait qu'en vieillissant, les os accumulent de vieux ostéocytes sénescents qui produisent une inflammation. Cette inflammation, à son tour, peut affecter la construction et la dégradation constantes des os, contribuant à leur déséquilibre dans l'ostéoporose.

Les sénolytiques sont des médicaments qui provoquent l'autodestruction de ces vieilles cellules. Khosla a récemment cosigné un résumé de leur potentiel pour l'Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Dans une étude sur des souris âgées, par exemple, ce type de médicament a stimulé la masse et la solidité osseuses. Khosla a lancé un autre essai sur 120 femmes âgées de 70 ans ou plus, afin de tester la capacité des sénolytiques à augmenter la croissance osseuse ou à minimiser sa destruction.

Les scientifiques ont encore beaucoup à apprendre sur les conversations entre les os et le reste du corps. Avec le temps, ces recherches pourraient déboucher sur de nouvelles thérapies permettant de maintenir le squelette, mais aussi les autres interlocuteurs, en bonne santé et forts.

Mais ce qui est déjà clair, c'est que le squelette n'est pas seulement un bel ensemble de supports mécaniques. Les os se remodèlent constamment en fonction des besoins de l'organisme, et ils sont en communication constante avec les autres parties du corps. L'os est un tissu très actif et très influent, qui travaille en coulisse pendant les activités quotidiennes les plus élémentaires.

 La prochaine fois que vous dégusterez un yaourt, que vous ferez de l'exercice ou que vous viderez votre vessie, prenez le temps de remercier vos os de répondre aux signaux microbiens, de communiquer avec vos muscles et d'empêcher que vos réserves de phosphore ne s'épuisent.

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.