À qui ressemblez-vous (et pourquoi) ? Grâce à la génétique, les scientifiques ont maintenant des réponses

Lorsqu'Eric Mueller, qui a été adopté, a vu pour la première fois une photo de sa mère biologique, il a été bouleversé par la ressemblance de leurs visages. C’était, écrit-il, « la première fois que je voyais quelqu’un qui me ressemblait ». L'expérience a conduit Mueller, un photographe de Minneapolis, à se lancer dans un projet de trois ans visant à photographier des centaines d'ensembles de personnes apparentées, aboutissant au livre Family Resemblance.

De telles ressemblances sont bien sûr monnaie courante – et elles indiquent une forte influence génétique sous-jacente sur le visage. Mais plus les scientifiques étudient de près la génétique des traits du visage, plus le tableau devient complexe. Des centaines, voire des milliers de gènes affectent la forme du visage, de manière pour la plupart subtile, ce qui rend presque impossible la prédiction du visage d'une personne en examinant tour à tour l'impact de chaque gène.

À mesure que les chercheurs en apprennent davantage, certains commencent à conclure qu’ils doivent chercher ailleurs pour mieux comprendre les visages. "Peut-être que nous recherchons la mauvaise chose lorsque nous essayons de créer des explications au niveau génétique", déclare Benedikt Hallgrímsson, généticien du développement et anthropologue évolutionniste à l'Université de Calgary, au Canada.

Au lieu de cela, Hallgrímsson et d'autres pensent qu'ils pourraient être capables de regrouper les gènes en équipes qui travaillent ensemble pour former le visage. Comprendre le fonctionnement de ces équipes et les processus de développement qu'elles affectent devrait être beaucoup plus facile à gérer que d'essayer de trier les effets de centaines de gènes individuels. S’ils ont raison, les visages pourraient s’avérer moins compliqués qu’on ne le pense.

Tracer le paysage du visage

Lorsque les généticiens ont commencé à comprendre les visages, ils ont commencé par le fruit le plus simple : identifier les gènes responsables des anomalies faciales. Dans les années 1990, par exemple, ils ont appris qu'une mutation dans un gène provoque le syndrome de Crouzon - caractérisé par des yeux écartés, souvent exorbités et une mâchoire supérieure sous-développée - tandis qu'une mutation dans un gène différent conduit à des petits yeux, inclinés vers le bas, une mâchoire inférieure et fente palatine du syndrome de Treacher Collins. C’était un début, mais des cas aussi extrêmes ne disent pas grand-chose sur la raison pour laquelle les visages normaux varient autant.

Puis, il y a une dizaine d’années, les généticiens ont commencé à adopter une approche différente. Premièrement, ils ont quantifié des milliers de visages normaux en identifiant des points de repère sur le visage de chaque personne (pointe du menton, commissures des lèvres, bout du nez, coin extérieur de chaque œil, etc.) et en mesurant les distances qui les séparaient. Ensuite, ils ont examiné les génomes de ces individus pour voir si des variantes génétiques correspondaient à des mesures faciales particulières, une analyse connue sous le nom d'étude d'association pangénomique, ou GWAS (prononcé jee-wass).

Quelque 25 GWAS de forme faciale ont été publiés à ce jour, avec plus de 300 gènes identifiés au total. "Chaque région est expliquée par plusieurs gènes", explique Seth Weinberg , généticien cranio-facial à l'Université de Pittsburgh. « Certains gènes poussent vers l'extérieur et d'autres vers l'intérieur. C'est l'équilibre total qui finit par devenir vous et à quoi vous ressemblez.

Non seulement il existe une multitude de gènes impliqués dans chaque région particulière du visage, mais les variantes découvertes jusqu'à présent ne rendent pas bien compte des spécificités de chaque visage. Dans une enquête sur la génétique des visages dans la Revue annuelle 2022 de la génomique et de la génétique humaine, Weinberg et ses collègues ont rassemblé les résultats GWAS sur les visages de 4 680 personnes d’ascendance européenne. Les variantes génétiques connues n’expliquaient qu’environ 14 pour cent des différences entre les visages. L'âge d'un individu représentait 7 pour cent, le sexe 12 pour cent et l'indice de masse corporelle environ 19 pour cent de la variation, laissant un énorme 48 pour cent complètement inexpliqué.

De toute évidence, un élément important dans la détermination de la forme des visages n’est pas capturé par les GWAS. Bien entendu, une partie de cette variation manquante doit être expliquée par l'environnement. En fait, les chercheurs ont noté que certaines parties du visage, notamment les joues, la mâchoire inférieure et la bouche, semblent plus sensibles aux influences environnementales telles que l'alimentation, le vieillissement, la santé ou le climat. Mais un autre indice de ce facteur manquant réside dans la génétique unique de chaque famille.

Variantes grandes et petites

Si les visages étaient simplement la somme de centaines de minuscules effets génétiques, comme le suggèrent les résultats du GWAS, alors le visage de chaque enfant devrait être un mélange parfait, à mi-chemin entre celui de ses deux parents, dit Hallgrímsson, pour la même raison que lancer une pièce 300 fois donnerai toujours 150 fois "pile" et "face". Pourtant, il suffit de regarder certaines familles pour constater que ce n'est pas le cas. « Mon fils a le nez de sa grand-mère », explique Hallgrímsson. "Cela doit signifier qu'il existe des variantes génétiques qui ont des effets importants au sein des familles."

Mais si certains gènes du visage ont des effets importants visibles au sein des familles qui les portent, pourquoi n'apparaissent-ils pas dans un GWAS ? Peut-être que les variantes sont trop rares dans la population générale. "La forme du visage est en réalité une combinaison de variations communes et rares", explique Peter Claes , généticien en imagerie à la KU Leuven en Belgique. Comme exemple possible, il cite le nez distinctif de l'acteur français Gérard Depardieu. « Vous ne connaissez pas encore la génétique, mais vous pensez qu'il s'agit d'une variante rare », dit-il.

Quelques autres traits distinctifs du visage qui sont courants dans les familles, tels que les fossettes, les fentes mentonnières et les uni-sourcils, pourraient également être candidats à des variantes aussi rares et à fort impact, explique Stephen Richmond , chercheur en orthodontie à l'Université de Cardiff, au Pays de Galles, qui étudie génétique du visage. Cependant, pour rechercher des variantes aussi rares, les chercheurs devront aller au-delà des GWAS pour explorer de vastes ensembles de données de séquences du génome entier – une tâche qui devra attendre que de telles séquences, liées aux mesures faciales, deviennent beaucoup plus abondantes, explique Claes.

Une autre possibilité est que les mêmes variantes génétiques, qui ont la plupart du temps de faibles effets, pourraient avoir des effets plus importants au sein de certaines familles. Hallgrímsson a constaté cela chez la souris : lui et ses collègues, notamment Christopher Percival, maintenant à l'université de Stony Brook, ont introduit des mutations qui affectent la forme craniofaciale dans trois lignées consanguines de souris. Ils ont découvert que les trois lignées avaient des formes de visage très différentes . "La même mutation chez une souche différente de souris peut avoir un effet différent, parfois même l'effet inverse", explique Hallgrímsson.

Si quelque chose de similaire se produit chez les humains, il est possible qu'au sein d'une famille particulière – comme dans le cas d'une souche particulière de souris – le patrimoine génétique unique de la famille rende certaines variantes de forme de visage plus puissantes. Mais prouver que cela se produit chez l'homme, sans l'aide de souches consanguines, sera probablement difficile, dit Hallgrímsson.

Selon Hallgrímsson, une meilleure approche pourrait consister à examiner les processus de développement qui sous-tendent la formation des visages. Les processus de développement impliquent des équipes de gènes qui travaillent ensemble – souvent pour réguler l’activité d’autres gènes encore – afin de contrôler la formation d’organes et de tissus spécifiques au cours du développement embryonnaire. Pour identifier les processus liés à la forme du visage, Hallgrímsson et son équipe ont d'abord utilisé des statistiques sophistiquées pour trouver les gènes qui affectent la variation cranio-faciale chez plus de 1 100 souris. Ils se sont ensuite tournés vers les bases de données génétiques pour identifier les processus de développement dont chaque gène faisait partie. L'analyse a identifié trois processus comme particulièrement importants : le développement du cartilage, la croissance du cerveau et la formation osseuse . Il est possible, spécule Hallgrímsson, que les différences individuelles dans le rythme et le calendrier de ces trois processus (et probablement de quelques autres) expliquent en grande partie pourquoi le visage d'une personne diffère de celui d'une autre.

Curieusement, il semble que certaines de ces équipes de gènes puissent avoir des « capitaines » qui dirigent l’activité des autres membres de l’équipe. Les chercheurs essayant de comprendre les variations faciales pourraient ainsi se concentrer sur l’action de ces gènes capitaines plutôt que sur des centaines d’acteurs génétiques individuels. Cette notion vient d'une nouvelle étude intrigante réalisée par Sahin Naqvi , généticien à l'Université de Stanford, et ses collègues.

Naqvi a commencé par un paradoxe. Il savait que la plupart des processus de développement sont si finement réglés que même des changements modestes dans l'activité des gènes qui les régulent peuvent entraîner de graves problèmes de développement. Mais il savait aussi que de petites différences dans ces mêmes gènes étaient probablement la raison pour laquelle son propre visage était différent de celui de son voisin. Comment, se demandait Naqvi, ces deux idées pouvaient-elles être vraies ?

Pour tenter de concilier ces deux notions contradictoires, Naqvi et ses collègues ont décidé de se concentrer sur un gène régulateur, SOX9 , qui contrôle l'activité de nombreux autres gènes impliqués dans le développement du cartilage et d'autres tissus. Si une personne ne possède qu'une seule copie de travail de SOX9 , le résultat est un trouble cranio-facial appelé séquence de Pierre Robin, caractérisé par une mâchoire inférieure sous-développée et de nombreux autres problèmes.

L'équipe de Naqvi a entrepris de réduire petit à petit l'activité de SOX9 et de mesurer l'effet que cela avait sur les gènes qu'elle régule. Pour ce faire, ils ont génétiquement modifié des cellules embryonnaires humaines afin de pouvoir réduire à volonté l’activité régulatrice de SOX9. Les chercheurs ont ensuite mesuré l' effet de six niveaux différents de SOX9 sur l'activité des autres gènes. Les gènes sous le contrôle de SOX9 maintiendraient-ils leur activité malgré de petits changements dans SOX9, maintenant ainsi le développement stable, ou leur activité diminuerait-elle proportionnellement aux changements dans SOX9 ?

Les gènes se répartissaient en deux classes, a découvert l’équipe. La plupart d'entre eux n'ont pas modifié leur activité à moins que les niveaux de SOX9 ne tombent à 20 % ou moins de la normale. Autrement dit, ils semblaient protégés contre des changements même relativement importants dans SOX9. Cette mise en tampon – peut-être le résultat d’autres gènes régulateurs compensant les réductions de SOX9 – aiderait à maintenir un développement précis.

Mais un petit sous-ensemble de gènes s'est avéré sensible même à de petits changements dans SOX9, augmentant ou diminuant leur propre activité en fonction de celui-ci. Et ces gènes, ont découvert les scientifiques, avaient tendance à affecter la taille de la mâchoire et d'autres traits du visage modifiés dans la séquence de Pierre Robin. En fait, ces gènes non tamponnés semblent déterminer dans quelle mesure un visage ordinaire ressemble à celui de Pierre Robin. À une extrémité de la gamme se trouvent la mâchoire sous-développée et d'autres changements structurels. Et à l'autre bout ? "On peut imaginer l'anti-Pierre Robin comme une mâchoire surdéveloppée, allongée avec un menton proéminent – ​​un peu comme moi, en fait", explique Naqvi.

Essentiellement, SOX9 dirige une équipe de gènes qui définissent une direction, ou un axe, dans lequel les visages peuvent varier. Naqvi cherche maintenant à savoir si d'autres équipes de gènes, chacune dirigée par un gène régulateur différent, définissent d'autres axes de variation. Il pense, par exemple, que les gènes sensibles à de petites modifications d'un gène appelé PAX3 pourraient définir un axe relatif à la forme du nez et du front, tandis que ceux qui sont sensibles à un autre gène appelé TWIST1 - qui, lorsqu'il est muté, entraîne une fusion prématurée des os du crâne - pourraient définir un axe relatif à l'allongement du crâne et du front.

D’autres preuves suggèrent que Naqvi pourrait être sur la bonne voie en pensant que les visages varient selon des axes prédéfinis. Par exemple, la généticienne Hanne Hoskens, ancienne étudiante de Claes et maintenant postdoctorante dans le laboratoire de Hallgrímsson, a trié les visages des gens en fonction de leur ressemblance avec le front proéminent, le nez aplati et d'autres caractéristiques caractéristiques de l'achondroplasie, la forme la plus courante de nanisme (pensez à l'acteur Peter Dinklage, par exemple). Ceux qui se situent à l'extrémité la plus naine de la gamme ont tendance à avoir des variantes différentes de gènes liés au développement du cartilage que ceux qui ont des visages moins nains, a-t-elle découvert.

Si des schémas similaires se produisent pour d'autres voies de développement, des garde-fous pourraient être mis en place pour limiter la façon dont les visages se développent. Cela pourrait aider les généticiens à se frayer un chemin à travers les complexités pour extraire les principes plus larges qui sous-tendent la forme du visage. "Il existe un nombre limité de directions dans lesquelles les visages peuvent varier", explique Hallgrímsson. "Il y a suffisamment de directions pour qu'il y ait une énorme quantité de variations, mais il s'agit d'un petit sous-ensemble des possibilités géométriques que nous voyons. Et c'est parce que ces axes sont déterminés par des processus de développement, et qu'il y a relativement peu de processus de développement".

En attendant de plus amples résultats, il est trop tôt pour dire si cette nouvelle approche détient réellement une clé importante pour expliquer pourquoi le visage d'une personne est différent de celui d'une autre - et le choc de reconnaissance qu'Eric Mueller a ressenti lorsqu'il a vu la photo de sa mère pour la première fois. Mais si Hallgrímsson, Naqvi et leurs collègues sont sur la bonne voie, se concentrer sur les voies de développement pourrait offrir un moyen de séparer les centaines de gènes qui ont obscurci notre compréhension des visages pendant si longtemps.