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Un technicien de laboratoire travaille sur un processus de recherche pour trouver de nouvelles cellules CAR-T et de l'ARN dans le laboratoire de la société biopharmaceutique française Cellectis à Paris, le 23 septembre 2021.
Un technicien de laboratoire travaille sur un processus de recherche pour trouver de nouvelles cellules CAR-T et de l'ARN dans le laboratoire de la société biopharmaceutique française Cellectis à Paris, le 23 septembre 2021.
©THOMAS COEX / AFP

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Covid-19 : Ces gènes qui semblent doubler le risque de développer une forme grave

Des chercheurs de l'université médicale de Bialystok, en Pologne, ont avancé que le gène est le quatrième facteur le plus important pour déterminer la gravité de la maladie chez une personne, après l'âge, le poids et le sexe.

Eric Billy

Eric Billy

Eric Billy est chercheur en immuno-oncologie à Strasbourg. Il est membre du collectif Du côté de la science.

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Atlantico : Des chercheurs de l'Université médicale de Bialystok, en Pologne, ont découvert qu’un gène, situé sur le chromosome 3, pourrait doubler les risques de développer une forme grave de la Covid-19. Il serait également le quatrième facteur le plus important pour déterminer la gravité de la maladie, après l'âge, le poids et le sexe. Comment les chercheurs sont-ils arrivés à de telles conclusions ? Qu’est-ce que nous apprend cette découverte ?

Eric Billy : L'un des problèmes de cette publication, c'est que nous n'avons pas de données, ça relève plus d'un communiqué de presse de l'Université et du ministère polonais que réellement d'une découverte scientifique pour laquelle il y aurait déjà eu une communication scientifique au préalable. En consultant les pre-prints des publications scientifiques, il n'y a rien qui figure avec les noms des auteurs principaux de cette étude. Dans le communiqué de presse, ils indiquent qu'ils ont fait cette expérience sur 1 500 personnes en Pologne, à travers différents centres. En général, ce genre d'analyses est fait en comparants le profil génétique des personnes qui font des formes graves, en comparaison avec des gens qui ne font pas de formes graves. À l'heure actuelle, nous n'avons pas de données pour réellement commenter ces résultats.

Au mois de novembre, les chercheurs de l’Université d’Oxford ont ajouté un nouveau paramètre génétique prédisposant aux formes graves à la liste déjà existantes (polymorphisme conduisant à la sur-expression d’une d’acteur de transcription LZTFL1 ). Ce marqueur génétique est associé à une mutation non-codante, donc qui ne détériore aucun gène, cependant, elle modifie des séquences de régulation des gènes. Les chercheurs se sont aperçus que ce polymorphisme génétique entraînait l'expression d'un gène LZTFL1 , et ce dernier augmenterait le facteur de risque de faire une forme grave à plus de 2 fois. Les chercheurs proposent des hypothèses sur les  mécanismes biologiques qui seraient liés. Ces personnes auraient une moindre capacité à réparer leurs lésions tissulaires, mais tout cela reste a confirmer par des travaux à venir. 

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 Il y a eu plusieurs paramètres génétiques qui ont déjà été identifiés au niveau prédispositions génétiques négatives. On a eu des mutations dans certains récepteurs TLR, qui étaient un facteur avec pronostic négatif (qui mènerait à des formes plus sévères). On a une étude encore en cours depuis un moment, qui avàce l’hypothèse que les gens de sérotype O auraient un degré de protection supérieur par rapport aux autres sérotypes (A et B). Nous n'existe pas encore de certitude à ce sujet. À l'époque, nous avions eu une mise au point sur le site de l'INSERM, ma communauté scientifique attend de nouvelles données. 
Seules les mutations des TLR et de LZTFL1 sont donc aujourd’hui documentées comme paramètres prédisposant a une forme grave. Il existe aussi un paramètre non génétique, lié  d’anticorps anti interférons par certaines personnes, ce qui fonctionne un peu comme une réaction auto immune, où le corps neutralise ses propres cytokines, et contribue à diminuer la réponse immunitaire.

Les personnes qui possèdent ce gène pourraient-elles bénéficier d'une prise en charge particulière ? À l’avenir, pourrions-nous être en mesure d'identifier les personnes prédisposées à souffrir gravement du Covid ?

Nous pouvons différencier deux choses. Déjà différencier les gens qui naturellement par leur prise en charge, possèdent des anticorps anti-interféron, comme précédemment mentionné, il y aurait un bénéfice, étant donné que ces gens perturbent leur propre réponse immunitaire. Il y aurait un bénéfice à contrer ces anticorps anti-interferon. À propos des mutations TLR, il n'y a rien à faire, les gens auront aussi une capacité de réponse immunitaire dégradée. Dans la publication d'Oxford, il est expliqué que le polymorphisme génétique entraîne la surexpression d'un facteur transcription, cependant, les inhibiteurs de ces facteurs sont très longs à développer.
Par ailleurs, les gens qui arrivent dans les services hospitaliers ont souvent déjà un état dégradé, et donc cette détection des prédispositions ne changera pas grand-chose, dans le sens où il faudrait faire une analyse génétique, et quand les patients arrivent, les cliniciens n'ont pas le temps.
Cette recherche à l'heure actuelle est davantage exploratoire, pour la connaissance scientifique et biomédicale, que par critère de changement de prise en charge de ces patients.

Alors que la recherche progresse pour identifier le rôle des gènes dans l’apparition de symptômes de la maladie, la Covid-19 serait-elle la seule infection à être influencée par ceux-ci ?

Depuis le développement des nouvelles techniques de séquençage, la recherche de paramètres génétiques ou prédisposants à certaines maladies s'est fortement étendue. Cependant, cela nécessite de séquencer le génome de beaucoup de patients pour pouvoir construire des bases de données comparatives entre patients malades et sains. Nous faisons de même pour les tumeurs, que nous séquençons complètement pour essayer de comprendre les mécanismes d'évolution ou de résistance qui se mettent en place contre certains traitements. Ce genre d'études a vraiment explosé depuis les quinze dernières années, avec beaucoup de questions qui sont apparues, soulevant aussi le fait qu'il n'y avait pas que les mutations, mais aussi la manière dont les gènes sont exprimés. Ça a aussi permis de montrer qu'il y avait beaucoup de mutations qui étaient en dehors des gènes et qui perturbent la façon dont ces derniers sont exprimés. Ce n'est pas nécessairement des mutations qui détériorent les gènes, mais plutôt la façon dont les gènes sont exprimés dans une cellule, normale ou cancéreuse.

Faudrait-il faire plus d’efforts pour identifier ces gènes ? La recherche avance-t-elle en ce sens ?

Ce genre d'études nécessitent de mettre en place des études complexes et longues: l'identification d'une population de personnes que l'on veut suivre, en faisant attention aux classes d'âge, aux comorbidités, etc.  Il est par la suite important de démontrer la causalité des facteurs identifiés au-delà de la corrélation. Ces études ont une temporalité et une durée qui ne sont pas capable y de répondre à l’urgence clinique en pleine phase pandémique, mais elles enrichissent et informent pour mieux comprendre à l’avenir sur des prédispositions affections la reponse immunitaire anti virale. A  moins d'une découverte qui modifierait la prise en charge, aujourd'hui, nous ne pouvons pas dire que ce soit le cas aujourd’hui. Ces mutations identifiées qui altèrent notre système immunitaire global  n'étaient pas connues parce que nous n'avions pas encore eu de pandémie qui expose en grand nombre autant de personnes à devoir mettre en place une réponse immunitaire forte et immédiate face à un virus virulent, et ainsi permettre aux chercheurs et cliniciens de confronter les paramètres génétiques et biologiques aux tableaux et diagnostics cliniques.

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